Странные вирусы

Странные вирусы

Было время, когда слова «опухолеродные вирусы» вызывали к себе скептическое отношение со стороны многих ученых.

Так было с опытами датчан Элермана и Ф. Банга, которые в 1908 г. доказывали, что вирусы могут вызывать злокачественные опухоли. Так было с открытием американского ученого П. Рауса, который тоже в начале XX в. сообщил, что ему удалось перенести злокачественную опухоль — саркому кур с больной на здоровую. Раус сделал это с помощью бесклеточного фильтрата, не содержащего ни саркоматозных клеток, ни бактерий, так как вытяжку из опухоли он тщательно фильтровал через надежные бактериальные фильтры. Ученый сделал вывод, что в прозрачном фильтрате находятся вирусы саркомы, которые, по его мнению, и вызвали у кур злокачественную опухоль. Лишь через полвека Раус получил за свое открытие Нобелевскую премию. Сам термин «вирус Рауса» прочно вошел в науку и стал общепринятым в современной онковирусологии. Теперь это большая и важная глава в современной онкологии.

Изучая роль вирусов в возникновении злокачественных опухолей, ученым часто приходилось пробиваться через недоверие, по крупицам собирать факты об опухолях растений, животных, человека. И, естественно, самым трудным оказалось изучение рака у человека. Но если не так давно важно было доказывать роль вирусов в возникновении опухоли, то сейчас в этом уже трудно сомневаться. Факты в отношении ряда опухолей стали бесспорными.

В настоящее время известно более 20 опухолеродных вирусов, с ролью которых связывают возникновение лейкозов и сарком у птиц и различных млекопитающих животных. В 1932 г. американский ученый Дж. Шоуп открыл вирус, вызывающий опухоль (фиброму) у диких кроликов, а вслед за этим вирус другой опухоли (папилломы) у диких и домашних кроликов. В 1936 г. учеными был открыт вирус, рака молочных желез у мышей. Советскими учеными изучено пять штаммов лейкозных вирусов мышей (в Институте онкологии АМН СССР, в Московском онкологическом институте имени П. А. Герцена, в Институте имени Н. Ф. Гамалеи). Теперь установлено, что именно вирусы — виновники таких грозных недугов, как лейкозы и саркома различных форм у птиц (кур), мышей, крыс, хомяков, морских свинок, кошек и собак. Это действительно доказано, и не только у кур и различных млекопитающих животных, но и у человека. Сотрудникам Института вирусных препаратов под руководством члена-корреспондента АМН СССР О. Г. Анджапаридзе удалось получить в культуре тканей вирус лейкоза человека. Вирус пока назван ЛПВ, что означает лейкозоподобиый вирус. Ученым удалось культивировать вирус в искусственных условиях. Одна из культур Т-9 прошла уже более 100 пассажей. На этот важный вопрос ученые отвечали также с помощью проверенной уже методики — переноса опухолей человека животным с помощью бесклеточных фильтратов и ответили утвердительно.

Приведем еще один пример. Советский ученый профессор В. М. Бергольц доказал в эксперименте возможность вызывать у лабораторных животных саркомы и лейкозы, прививая им бесклеточные фильтраты из опухолей человека. Значит, вирусы находятся и в опухолях человека. А можно ли их там обнаружить? Это было доказано в ряде случаев с помощью электронного микроскопа. Об этом мы расскажем немного дальше. Интересны взгляды выдающихся ученых на роль вируса в возникновении злокачественных опухолей. Так, П. Раус считал опухолеродные вирусы такими же, как и вирусы, вызывающие инфекционные заболевания, иначе говоря «инфекционными вирусами». Он полагал, что они постоянно находятся в раковых клетках и увеличиваются в числе так же, как и раковые клетки. Таким образом, они побуждают все новые и новые клетки разрастаться и, изменяясь под влиянием вирусов, образовывать опухоль. В дальнейшем ученые еще более определенно высказали эту мысль. По их мнению, при злокачественных опухолях вирус постоянно вынуждает клетки к анархическому размножению, для которого не существует никакого препятствия.

В противоположность этим взглядам советский ученый Л. А. Зильбер в 1945 г. выдвинул принципиально другое представление об опухолеродных вирусах. В частности, Л. А. Зильбер считал, что вирусы наследственно превращают нормальную клетку в опухолевидную, не играя роли в дальнейшем размножении уже возникших опухолевых клеток, их действия принципиально отличаются от инфекционных.

Автор вирусо-генетической теории по этому поводу писал следующее: «При любом бактерийном или вирусном инфекционном заболевании все основные патологические [26] процессы вызываются самим инфекционным агентом или выделяемым им токсином. При опухолях же основной патологический процесс вызывается вовсе не вирусом, роль которого сводится только к превращению нормальной клетки в опухолевую, а самой опухолевой клеткой, которая дает начало опухоли. Сходство с инфекцией здесь, в сущности говоря, только внешнее, поскольку речь идет об экстрацеллюлярном[27] агенте, вторгшемся извне в клетку. Процесс же, который идет дальше, не имеет ничего общего с другими инфекционными процессами».

Таким образом, опухолеродные вирусы, образно говоря, как бы пусковой механизм тех процессов, которые приобретают характер безудержности и беспорядочного размножения раковых клеток, образующих опухоли. Итак, проблема вирусной природы рака успешно изучается, получены важные доказательства роли вируса в возникновении различных злокачественных опухолей, но как всякая проблема она требует разрешения множества теоретических и практических задач. Стало известным, что опухолеродные вирусы во многом не «похожи» на вирусы, вызывающие инфекционные болезни. Как ни трудно было получать возбудителей инфекционных вирусных болезней, но если они оказывались «в руках» у ученых, можно было уже сравнительно легко вызывать экспериментальные заболевания у животных и изучать вопросы диагностики лечения и профилактики. С опухолеродными вирусами гораздо сложнее. Прежде всего можно считать установленным, что злокачественные опухоли не являются заразными для людей.

Эксперименты на бесконечном множестве животных, которым прививают опухоли, также свидетельствуют о незаразности их для здоровых животных, несмотря на контакты при совместном их содержании в клетках. Как это совместить с представлением о роли вирусов в возникновении рака? По мнению академика АМН СССР Н. Н. Блохина, изучение вирусных опухолей животных и путей передачи опухолеродных вирусов показывает, что вирус обычно передается от матери потомству еще во внутриутробном периоде. В случае вирусного рака молочных желез мышей вирус передается потомству с молоком матери. Следовательно, есть основания думать, что потенциально опухолеродные вирусы могут находиться в организме многих людей с раннего детства. Однако это вовсе не предопределяет обязательного заболевания опухолью. Здесь нет такой зависимости заболевания от попадания вируса в организм, как, скажем, при гриппе или кори. Наблюдениями установлены и отдельные случаи заражения. У собак, например, встречается опухоль половых органов — венерическая саркома. Во время полового акта больной самец может заразить самку. Эти факты о заразности рака порождают сомнения, сомнения же требуют доказательств в пользу того или иного вывода. Изучение этой важной проблемы продолжается.

Обладая слабой болезнетворностью, опухолеродные вирусы могут долгие годы (и даже всю жизнь) находиться в организме, не причиняя вреда. Лишь под влиянием каких-то причин, например, канцерогенных, лучевых или других факторов, происходит их активизация, накопление, усиление болезнетворных свойств, а в результате возникает опухоль. Существует и другое мнение, что канцерогенные вещества подготавливают клетки к проникновению в них вируса.

Как в настоящее время доказывается наличие опухолеродных вирусов и их роль? Из многих методов остановимся на отдельных, имеющих большое значение. С помощью электронного микроскопа при громадных увеличениях до 100 тыс. раз и более удалось обнаружить вирусы, увидеть их форму и даже измерить величину в миллимикронах. В лаборатории профессора А. Д. Тимофеевского с помощью электронного микроскопа в различных раковых опухолях обнаружены вирусоподобные тельца размером от 30 до 100 миллимикрон. Не всегда, правда, и не при всех опухолях удается даже с помощью лучших электронных микроскопов обнаружить вирусы. Одной из причин этого, по-видимому, является малое количество вирусных частичек в препаратах. Значит, надо увеличить их количество, решают ученые, но здесь они встретились с новыми трудностями.

Опухолеродным вирусам присущи свойства всех вирусов проходить через бактериальные фильтры, а также еще одно важное свойство — внутриклеточный паразитизм. Вне клетки, даже в самых сложных искусственных питательных средах, опухолеродные вирусы развиваться не могут. Для их жизни и размножения нужны только живые клетки тканей животных, человека. Создаются методы культивирования вирусов. Если удастся добиться размножения вирусов, это поможет не только лучше видеть их в электронном микроскопе, — но будет и важным доказательством живой природы опухолеродных вирусов. Ведь размножается лишь живое. Наконец, имея культуры вирусов, можно изучать их свойства, переносить (пассировать) их с одной культуры тканей на другую, с одного развивающегося куриного эмбриона в яйце на другой, с одного животного на другое. Иначе говоря, использовать те методы культивирования вирусов, которые хорошо были разработаны для размножения вирусов вообще и возбудителей вирусных инфекций в частности. Отдельным ученым удавались длительные и даже многочисленные пассажи различных опухолеродных вирусов, но выяснилось, что вирусные частички, находимые в опухолях, встречались и в нормальных тканях. Что же это, крушение всей теории об опухолеродных вирусах или ключ к пониманию их своеобразных свойств и особенностей? Второе оказалось правильным и позволило изучить вопрос о важных свойствах опухолеродных вирусов.

Было установлено, что они могут находиться в организме в скрытом неактивном состоянии и не проявлять себя. Когда была доказана возможность перевивки опухолей с помощью бесклеточных фильтратов (что было важным аргументом в пользу вирусной теории возникновения опухолей), встал вопрос: почему же не все опухоли можно переносить так, как, например, саркому Рауса?

Ученые нашли объяснение и этому — не все вирусы обладают такой стойкостью, как вирус Рауса. Вирусы многих опухолей при приготовлении фильтратов разрушаются или переходят в скрытое (маскированное) состояние. Это явление маскировки вирусов опухолей доказано в эксперименте. Еще одна интересная особенность. Существует, например, доброкачественная опухоль у кроликов — папиллома Шопа. Пока опухоль остается доброкачественной, ее можно перевивать с помощью бесклеточных фильтратов. Но вот под влиянием каких-то причин папиллома Шопа переходит в злокачественную форму, а с этим теряется возможность перевивать ее бесклеточным фильтратом. Куда же девался вирус? По-видимому, он переходит в маскированную форму. Академик АМН СССР Л. А. Зильбер считал, что такой вирус подвергается как бы блокаде со стороны белка образовавшейся опухолевой ткани.

Итак, подведем краткие итоги. Электронный микроскоп позволил увидеть вирусы в различных опухолях, а бесклеточные фильтраты, содержащие вирусы, дают возможность перевивать опухоли. Существуют ли еще какие-либо доказательства вирусной теории образования опухолей? Да, и очень важные. Можно привести аналогию с микробами и вирусами — возбудителями инфекционных болезней. Когда болезнетворные микроорганизмы попадают в организм человека или животных, они вызывают образование против себя антител, т. е. защитных веществ. Так, Раус считал, что доказательством роли опухолеродных вирусов в возникновении рака является образование антител со свойствами, присущими им, специфичности. Эти вещества по-разному губительно действуют на микробов. Это же доказано и в отношении опухолеродных веществ. Ставились, например, такие опыты. Кроликов иммунизировали экстрактом из раковой опухоли молочных желез мышей. В результате в сыворотке крови кроликов скапливались антитела. Если экстракт раковой опухоли смешать с такой сывороткой и поставить на 2 ч в термостат при температуре +37 °C, то экстракт раковой опухоли будет обезврежен и не вызовет опухоли у мышей.

Вводили мышам такую же иммунную сыворотку, а затем опухолевый экстракт. Опухоль снова не возникала. Если же вводили для контроля нормальную сыворотку (не содержащую, антител), а затем опухолевый экстракт, опухоль возникала.

Как все это объясняется в отношении сарком человека? Новые данные по этому вопросу были доложены в 1969 г. на Международной конференции американским ученым Д. Мортоном. По этому поводу профессор В. М. Бергольц так пишет: «Американские исследователи установили, что в сыворотке крови большинства больных саркомами содержатся антитела, которые свидетельствуют о присутствии вируса в организме и способны нейтрализовать антигены (белковые вещества) сарком человека. Эти антитела не встречаются у людей здоровых или страдающих другими опухолями, но зато характерны для больных самыми разными — формами сарком. А наличие общих антигенов при разных формах опухолей характерно именно для вирусных форм рака. Выращенные вне организма клетки сарком содержат характерные вирусные частицы, аналогичные обнаруженным при лейкозах и саркомах животных. Результаты тех же исследований показали, что инъекцией фильтратов из саркомных культур можно получить злокачественное перерождение клеток эмбриона человека».

Итак,’ в саркомах человека находится вирусный агент, способный вызывать образование специфических антител и злокачественное перерождение выращиваемых вне организма нормальных клеток организма. Но является ли этот агент своеобразным «пассажиром», сопутствующим саркомам, или же истинной причиной этих опухолей, это требует дальнейших доказательств.

Л. А. Зильбер высказал важное и интересное предположение о том, что в механизме действия вируса на нормальную клетку и превращения ее в опухолевую играет роль нуклеиновая кислота вирусной частички. Внедряясь в клетку, вирус в силу ряда условий изменяет ее обмен веществ и наследственные свойства, связанные с нуклеиновой кислотой. В результате наступает опухолевый процесс. Экспериментальные исследования с введением в организм животных ДНК подтверждают эту гипотезу и дают еще одно доказательство роли вирусов. Так постепенно раскрываются тайны загадочной сложности опухолевого процесса и, в частности, рака.

В поисках опухолеродных вирусов было сделано еще одно важное открытие. Так называемый «фактор молока» у мышей оказался вирусом, вызывающим рак у этих животных. В чем же состоит сущность этого открытия? В процессе исследований ученые вывели две породы мышей (чистые линии): высокораковую и низкораковую. Самки высокораковой линии, вскармливая своим молоком новорожденных мышат, с большим постоянством передавали им рак молочных желез. У низкораковых передача этого заболевания была сравнительно редкой. Самое интересное заключалось в том, что если высокораковая самка вскармливала мышат низкораковой линии, то частота рака у них резко повышалась. Наоборот, если самка низкораковой линии вскармливала мышат высокораковой линии, то у них рак молочной железы, как правило, не возникал. Значит был сделан вывод, с молоком самок высокораковых линий передавалось что-то или кто-то — вещество или существо, вызывающее рак молочных желез.

Это открытие привлекло к себе большое внимание онкологов. При тщательном изучении «фактора молока» было доказано, что он проходит через бактериальные фильтры и сохраняет способность вызывать рак у мышей. Более глубокое изучение свойств «фактора молока» не оставило сомнений, что он является вирусом. Важные выводы были сделаны и в другом направлении. Казалось, что если с молоком самок высокораковых линий передается рак, то это заболевание является наследственным. Как же с этим связать то, что мышата, рожденные самками высокораковой линии, взятые от них до первого кормления и вскормленные самками нераковых линий, оставались здоровыми? Был сделан вывод: рак — заболевание не наследственное. Итак, много уже накопилось данных в науке о роли вирусов в возникновении опухолей, но еще больше предстоит изучить.

Появились новые представления о механизмах возникновения злокачественных опухолей. Вирус, конечно, участвует в этом сложном процессе, но главным образом его нуклеиновая кислота, передающая генетическую (наследственную) информацию клетке. Таким образом, как пишет создатель вирусо-генетической теории Л, А. Зильбер, «для создания опухолевой клетки вовсе не нужен вирус как таковой. Нужна только его генетическая информация, нуклеиновая кислота, взаимодействие которой с геномом клетки происходит на молекулярном уровне. Вирус является только носителем этой генетической информации, и его роль сводится к тому, чтобы доставить ее в клетку. В соответствии с этим наша концепция и была названа вирусо-генетической».

Имеющиеся сведения о роли вирусов уже дают основания для поисков методов диагностики и специфической профилактики злокачественных опухолей.

Закончим мы эту главу словами видного советского онколога академика АМН СССР Н. Н. Блохина: «Исследования роли вирусов в возникновении опухолей человека подошли к такому моменту, когда есть все основания надеяться, что некоторые вопросы будут решены в сравнительно недалеком будущем».