Глава 20 Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний

На современном этапе развития медицины антибиотики – наиболее эффективные препараты для лечения заболеваний, вызываемых микроорганизмами.

Понятие «антибиотики» предложено С. Ваксманом. Под антибиотиками он понимает такие «химические вещества, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы».

Однако З. В. Ермольева дала более широкое толкование этому понятию: «Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растений, животных тканей и синтетическим путем».

Каждый антибиотик обладает специфическим избирательным действием на определенные виды микробов. Благодаря такому избирательному действию многие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных микробов в безвредных для организма концентрациях. Такие антибиотики широко используют для лечения различных инфекционных болезней.

Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы, обитающие в почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые разнообразные взаимоотношения. Последние могут быть нейтральными, взаимовыгодными (например, деятельность гнилостных бактерий создает условия для деятельности нитрифицирующих бактерий), но очень часто они являются антагонистическими. И это понятно. Только таким путем в природе могло сложиться сбалансированное сосуществование громадного числа видов живых существ. Антагонистические взаимоотношения между бактериями наблюдал еще Л. Пастер. И. И. Мечников предложил использовать антагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислыми бактериями.

Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут быть связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рН среды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т. д.

Одним из универсальных механизмов микробного антагонизма является синтез химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост и размножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие), либо убивают их (бактерицидное действие).

Источники антибиотиков в природе неисчерпаемы. Их обнаружены тысячи, но далеко не все из них могут быть использованы в медицине. Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь по крайней мере некоторые обязательные свойства.

1. При низкой концентрации (10 – 30 мкг/мл) он должен убивать возбудителя болезни или подавлять его рост и размножение.

2. Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием жидкостей организма.

3. Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл.

4. Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичность и после введения разовой дозы, и после многократного введения должны отсутствовать.

5. Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления.

6. Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологические реакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе организма.

Правда, здесь есть исключения. Речь идет о поиске таких антибиотиков, которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числу последних относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивным действием. Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое действие на почки. Поэтому поиск иммуносупрессивных антибиотиков, лишенных токсических свойств, представляет большой интерес.

Наконец, исключительное значение представляет поиск таких антибиотиков, которые бы обладали способностью стимулировать противоопухолевый иммунитет. К сожалению, успехи в этом направлении пока очень скромны, хотя и не безнадежны.

Наступлению эры антибиотикотерапии предшествовал длительный период разработки эффективных методов химиотерапии. Медицину всегда привлекала идея таких химических препаратов, которые бы избирательно, не нанося вреда макроорганизму, воздействовали на возбудителя какой-либо болезни, а еще лучше – на многих возбудителей.

Датой зарождения научной химиотерапии следует считать 1891 г., когда русский врач Д. А. Романовский впервые доказал возможность воздействия лекарственного средства на возбудитель в организме человека (хинина на малярийный плазмодий) и впервые сформулировал основные принципы химиотерапии инфекционных болезней вообще.

Эти принципы получили дальнейшее использование и развитие в классических работах П. Эрлиха, который применил метод химической вариации исходных антибактериальных веществ и ввел понятие химиотерапевтического индекса для оценки качества лечебных препаратов. Индекс представляет собой отношение максимальной переносимой дозы к минимальной лечебной дозе и не должен быть менее 3.

В результате для лечения инфекционных болезней стали применять самые различные препараты, в том числе мышьяковистые – сальварсан, новарсенол и другие для лечения сифилиса, возвратного тифа и других болезней; висмута – для лечения энтероколитов, а сейчас и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; производные сурьмы, ртути, акридина, препараты нитрофуранового ряда (фуразолидон, фурадонин и др.); различные противомалярийные средства (акрихин, плазмоцид, бигумаль, хлоридин, хиноцид и др.); производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и изоникотиновой кислоты, которые применяют для лечения туберкулеза, а также различные другие химические соединения.

Большую роль в развитии химиотерапии сыграли работы Г. Домагка, в результате которых в 1932 г. был открыт путь к созданию большого семейства сульфаниламидных препаратов (стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, метилсульфазин, сульфадимезин, фталазол, сульгин и др.).

Сульфаниламидные препараты оказались весьма эффективным средством для лечения различных гнойно-воспалительных заболеваний, пневмонии, дизентерии и других болезней.

Однако поистине революционное значение для медицины имело открытие антибиотиков, которые по своей антибактериальной эффективности превзошли все применявшиеся ранее химиопрепараты.

История открытия антибиотиков связана с именами английского ученого А. Флеминга и американских ученых Г. Дюбо и С. Ваксмана. А. Флеминг в 1929 г. установил, что фильтрат культуры плесневого гриба Penicillium notatum содержит какое-то вещество, угнетающее рост стафилококка. Это вещество и получило название пенициллина. Однако в чистом виде препарат был получен лишь в 1940 г., после чего стало возможным установить его химическую природу, а затем и наладить промышленное производство этого препарата, оказавшегося истинным королем антибиотиков по силе воздействия на бактерии и относительной безвредности для человека. Г. Дюбо выделил из культуры Bacillus brevis два антибиотика – тироцидин и грамицидин, однако они не получили столь широкого применения, как пенициллин. Последний оказался очень эффективным для лечения гнойно-воспалительных заболеваний, вызываемых стафилококками, которые по своей частоте всегда занимали ведущее место среди прочих бактериальных инфекций. Вместе с тем пенициллин оказался эффективным средством и против других видов грамположительных бактерий.

С. Ваксман открыл ряд антибиотиков, продуцентами которых были различные виды актиномицетов, и в том числе в 1944 г. – стрептомицин; его продуцентом является Actinomyces griseus.

Значение открытия стрептомицина заключается в том, что он и его производные оказались очень эффективными препаратами для лечения туберкулеза и чумы. Кроме того, стрептомицин оказался гораздо более эффективным, чем пенициллин, против грамотрицательных бактерий.

В связи с открытием пенициллина и стрептомицина стало возможным успешно лечить б^ольшую часть бактериальных инфекций. Фактически в течение двух десятилетий (с 1940 по 1960 гг.) были открыты все наиболее часто применяемые антибиотики: стрептомицин (1944); хлорамфеникол, полимиксин (1947); хлортетрациклин (1948); бензилпенициллин, неомицин (1949); нистатин (1950); эритромицин, циклосерин (1952); новобиоцин (1953); олеандомицин (1954); канамицин (1955); леворин (1959). Темпы изыскания новых и совершенствования препаратов на основе старых антибиотиков не снижаются. Возникла и развивается быстрыми темпами промышленность, в том числе на основе биологической технологии, производящая антибиотики в огромном количестве. Если в 1943 г. было произведено всего 13 кг пенициллина, то сейчас ежегодно выпускаются десятки тысяч тонн антибиотиков все новых и новых поколений. Одних только антибиотиков пенициллинового ряда (бета-лактамные антибиотики) выпускается около 100 наименований препаратов. Они по-прежнему занимают доминирующее положение в клинике.

Результаты применения антибиотиков в медицине оказались исключительно впечатляющими. Они во много раз сократили смертность, особенно детскую, от инфекционных болезней, смягчили тяжесть их течения, уменьшили количество постинфекционных осложнений. В результате применения антибиотиков уже к концу 50-х гг. XX в. средняя продолжительность жизни людей на Земле, особенно в развивающихся странах, заметно выросла. Не менее важную роль сыграли и играют антибиотики и в сельском хозяйстве, особенно в животноводстве и птицеводстве, для лечения и профилактики инфекционных заболеваний среди поголовья скота и птиц.

Широкое применение сульфаниламидных препаратов и особенно антибиотиков породило новую сложную проблему – проблему лекарственной устойчивости микроорганизмов. Ее последствия и меры борьбы с ней лучше всего можно проследить на примере антибиотиков пенициллинового ряда.

Пенициллины – это сложные соединения, основу молекул которых составляет бета-лактамное кольцо, общая структура их представлена на рис. 55. Буквой R обозначен радикал, который может иметь различное строение, в соответствии с которым известно большое число природных типов пенициллинов. Наиболее активным из них оказался бензилпенициллин с радикалом С₆Н₅– СН₂– .

До 1945 г. процент стафилококков, устойчивых к пенициллину, не превышал 5 – 10 %. Однако по мере все более широкого использования антибиотиков возрастало и количество устойчивых к нему штаммов, и к началу 1960-х гг. оно уже достигло 75 – 80 %. Это повлекло за собой и резкое снижение эффективности лечения пенициллином. Стали искать пути преодоления резистентности к нему. Решению этой проблемы помогло изучение путей биосинтеза пенициллина. В качестве продукта его биосинтеза в 1959 г. была выделена 6-аминопенициллановая кислота (рис. 56).

Рис. 55. Структура пенициллинов

Рис. 56. 6-Аминопенициллановая кислота (6-АПК)

C открытием 6-АПК как основной бициклической системы, которая входит в состав молекулы антибиотика, появилась возможность синтеза путем ацилирования свободной аминной группы пенициллинов нового поколения – полусинтетических пенициллинов: метициллина, ампициллина, оксациллина, клоксациллина и т. д. Их преимущество перед бензилпенициллином заключается в том, что, обладая сходным с бензилпенициллином спектром антибактериального действия, они оказались активными в отношении пенициллинрезистентных штаммов, за исключением ампициллина, но зато последний оказался активным в отношении многих грамотрицательных бактерий. Однако постепенно и к этим новым пенициллинам появились резистентные штаммы стафилококков и других бактерий.

Их резистентность, как и резистентность к бензилпенициллину, оказалась связанной с образованием ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо, – бета-лактамаз. Следующим шагом на пути преодоления устойчивости к пенициллиновым антибиотикам стало получение антибиотиков цефалоспоринов, продуцентами которых служат грибы рода Cephalosporium. Цефалоспорины по биологическим свойствам и химическому строению принадлежат к пенициллинам, но несколько отличаются от них. Ядро молекулы цефалоспоринов составляет 7-аминоцефалоспорановая кислота, которая послужила основой для получения новых препаратов цефалоспоринов (рис. 57). Они, в отличие от пенициллинов, обладают значительно меньшей аллергической активностью и более широким спектром действия, подавляют развитие как грамположительных (в том числе устойчивых к пенициллинам), так и грамотрицательных бактерий.

Например, цефтриаксон – цефалоспорин третьего поколения – устойчив к беталактамазам, имеет широкий спектр действия – подавляет грамположительные и грамотрицательные бактерии, аэробные и некоторые анаэробные. Но и к цефалоспоринам появились резистентные штаммы бактерий, обладающие бета-лактамазами, способными разрушать молекулу цефалоспорина. Бета-лактамазы – один из главных факторов устойчивости к бета-лактамным антибиотикам большинства бактерий. Существуют различные классы бета-лактамаз, продуцируемых разными видами бактерий и отличающихся друг от друга по специфичности действия в отношении различных пенициллинов и цефалоспоринов. При этом инактивация последних происходит либо вне клетки, либо внутри ее. Бета-лактамазы гидролизуют пенициллины и цефалоспорины, в результате чего они не успевают проявить свое антимикробное действие. Гены, контролирующие синтез бета-лактамаз, могут быть хромосомными или плазмидными. Бета-лактамазы хромосомного происхождения могут быть конститутивными или индуцибельными.

Рис. 57. 7-Аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК)

Рис. 58. Клавулановая кислота

Для преодоления устойчивости к бета-лактамным антибиотикам использован принципиально новый подход. Он заключается в поиске таких антибиотиков, которые бы разрушали бета-лактамазу. Наиболее мощным ингибитором бета-лактамаз 2 – 5-го классов оказалась клавулановая кислота (рис. 58).

Ее продуцентом является один из видов Streptomyces. Подобно пенициллинам и цефалоспоринам, клавулановая кислота содержит бета-лактамное кольцо, но сама по себе – слабый антибиотик. Зато ее молекула способна проникать в активный центр беталактамазы и вызывать реакции, в результате которых молекула бета-лактамазы ацилируется, и фермент утрачивает свою активность.

На основе амоксициллина – пенициллина широкого спектра действия – и клавулановой кислоты (ингибитора бета-лактамазы) синтезирован комбинированный антибиотик – аугментин. Использование амоксициллина, а не ампициллина, обусловлено тем, что амоксициллин обладает более сильным бактерицидным действием и лучше проникает в ткани и жидкости организма. Резистентные к амоксициллину бактерии также являются чувствительными к аугментину. По своей антибактериальной активности аугментин превосходит большинство антибиотиков широкого спектра. Он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, в том числе и тех, которые вырабатывают беталактамазу. Поэтому он незаменим при инфекциях, где имеется ассоциация разных возбудителей, например при различных гнойно-воспалительных заболеваниях, септицемиях, в случае смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также для эмпирического лечения в тех случаях, когда возбудитель болезни еще не установлен.

Другим примером комбинированного препарата является сулациллин, который состоит из сульбактама – ингибитора бета-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий – и ампициллина.

Таким образом, арсенал бета-лактамных антибиотиков по мере появления резистентных к ним форм бактерий пополняется все новыми и новыми препаратами.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.