Глава 8 Генные войны

Глава 8

Генные войны

Человек, который плывет против течения, знает его силу.

Вудро Вильсон

К концу 1993 года страсти по поводу «великой генной лихорадки» нисколько не утихли, и это несмотря на то, что прошло уже два года со времени подачи первых заявок на патенты от НИЗ. Теперь этой проблемой занимался новый человек – главный противник и «заклятый враг» Джима Уотсона Бернадин Хили ушла с поста директора самой влиятельной организации здравоохранения на планете.

Назначение на эту должность было напрямую связано с большой политикой. Новый президент Билл Клинтон выбрал Гарольда Вармуса, молекулярного биолога из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. В начале своей академической карьеры Вармус изучал поэзию елизаветинского периода, но впоследствии занялся медициной, сосредоточившись на ретровирусах. За вклад в исследования онкологических заболеваний Вармус был удостоен Нобелевской премии. В ноябре 1993 года он стал первым нобелевским лауреатом, возглавившим НИЗ. В отличие от Хили, Вармус ввел более непринужденный стиль руководства{59}{60}. Он хотел «вдохнуть новую жизнь» в работы НИЗ и твердо верил в необходимость фундаментальной науки и случайный характер открытий.

Между тем Рид Адлер, с самого начала вынашивавший идею патентования, продолжал работать над осуществлением своего плана и подал заявки на оформление патентов, чтобы разделаться с этими, всем надоевшими, неописанными фрагментами генов. В конце 1993 года Адлеру пришлось поплатиться за свой «правильный поступок» – Вармус отстранил его от работы. В Science появилось сообщение, что многие уважаемые эксперты, и даже Фрэнсис Коллинз, полностью согласились с идеей подачи заявок на патенты: «Вармус против оформления патентов, но высокопоставленные чиновники НИЗ заявляют, что его решение о понижении Адлера продиктовано не столько нежеланием оформлять патенты, сколько стремлением улучшить работу Отдела передачи технологий»{61}.

Я тоже стал ощущать последствия кадровой перестановки в руководстве НИЗ. Стейнберг к тому времени начал переговоры о заключении с компанией SmithKline Beecham беспрецедентного контракта на 125 миллионов долларов, предоставляющего ей исключительные права на результаты TIGR. Только узнав об этой сделке, я понял истинное значение разговора, состоявшегося незадолго до этого события.

Тогда Уолли дотошно расспрашивал меня о ближайших планах и возможных публикациях. Некоторые результаты были получены в TIGR уже 6 месяцев назад, и в соответствии с нашим соглашением могли быть опубликованы. Но мне сначала хотелось завершить первую стадию «Анатомии генома человека» и опубликовать серьезную большую статью, которая будет содержать информацию по меньшей мере о половине всех генов человека. Уолли запросил график этого исследования, и я прикинул, что оно займет полтора года. Если бы я закрепил свои обязательства в письменной форме, сказал Уолли, я бы получил бонус порядка 15 миллионов и в течение 10 лет довел общий бюджет TIGR до 85 миллионов долларов. Оглядываясь назад, я понимаю, что ему нужно было добиться от меня этого «железного» обещания для оформления сделки с компанией SmithKline.

О подписании соглашения между HGS и SmithKline Beecham, предоставляющего этой компании исключительные права на результаты моих генных исследований и 8,6 % акций HGS, стало известно непосредственно перед акционированием HGS в начале декабря 1993 года. Цена первичного предложения акций компании (IPO) составила 12 долларов за акцию и быстро поднялась до 20 долларов. Но чувство удовлетворения от такого развития событий улетучилось, когда Уолли объявил, что генеральным директором HGS теперь станет Хазелтайн. Тут я напомнил Уолли про обещание предоставить мне решающее слово при выборе генерального директора и право вето. Я собирался заниматься исключительно наукой, и поэтому в качестве гендиректора считал более подходящим «тяжеловеса» фармацевтической промышленности бизнесмена Джорджа Поуста, а не исследователя антагонистов вируса СПИДа, уже организовавшего несколько биотехнологических компаний. Я попытался отклонить кандидатуру Хазелтайна, но Уолли заметил: «Жаль, что вы не оформили вето в письменном виде». Хазелтайн был, бесспорно, умным человеком и порой агрессивным до такой степени, что мог давить на своих конкурентов, не гнушаясь и не вполне приличными действиями, к примеру телефонными звонками в 3 часа ночи, – по крайней мере, такова была его репутация. Я чувствовал, что он не тот партнер, которого я искал.

Сразу после вступления в должность Хазелтайн дал понять, что компанией управляет он и его мало интересуют мои планы. Он всячески демонстрировал, что я всего лишь «ракета-носитель» для запуска его, Хазелтайна, на орбиту в качестве биотехнологического магната. К счастью, условия нашего детального соглашения с Уолли не позволяли Хазелтайну руководить TIGR. Кроме того, руководство SmithKline было обеспокоено нашим правом публиковать результаты. Решение напрашивалось само собой: Хазелтайн решил ликвидировать TIGR и покончить с любыми обязательствами по его финансированию.

Хазелтайн заказал некоторое количество секвенаторов ДНК, а к концу 1993 года создал лабораторию для конкуренции с TIGR. «Мне не за чем с ним конкурировать, – говорил Хазелтайн. – Мне и так принадлежит все, что он сделал»{62}. Неужели всего год назад я говорил журналистам из The Washington Post: «Каждый ученый мечтает о меценате, который бы инвестировал в его идеи, мечты и талант»?{63}

Не только Хазелтайн был встревожен моим намерением опубликовать результаты наших исследований. К тому времени TIGR завершил секвенирование генома оспы, и мы, понимая важность этой работы, готовили статью для публикации в Nature. «Не стоит так торопиться» – предостерегали нас высокопоставленные правительственные чиновники, стремившиеся засекретить наши данные. В конце концов, скандал разрешился весьма сюрреалистическим образом. Наши коллеги из Советского Союза объявили, что собираются опубликовать свою версию генома оспы. Поскольку мы никак не могли отстать от нашего бывшего врага времен «холодной войны», мы опубликовали анализ генома в журнале Nature, впоследствии получив медаль за это научное достижение{64}.

Среди многочисленных публикаций в прессе была и статья в журнале The Economist, где об использовании генома для воскрешения вируса оспы говорилось как о фантастике, подобной ужасам «Парка Юрского периода» (при этом термин «компьютерный вирус» приобретал совершенно новое значение){65}. Автор статьи утверждал, что побуквенное прочтение ДНК этого вируса для современных лабораторий – крайне трудоемкий, длительный процесс, а с этой точкой зрения я был не вполне согласен. Исходя из моих представлений о ДНК-технологиях, я полагал, что «воскрешение» вируса из генома можно осуществить в течение нескольких лет. Я заявил об этом, чтобы призвать федеральных чиновников не создавать ложное чувство безопасности после публичной казни вируса оспы.

Я считал, что сам по себе акт его уничтожения в лучшем случае наивен, и был уверен, что осталось еще немало источников оспы. США и СССР прекратили делать населению прививки от этой болезни, но никто не мог поручиться, что где-то не сохранились спрятанные или забытые морозильники с пробирками со смертельным вирусом, не говоря уже о том, что вирус остался в телах жертв оспы, похороненных в вечной мерзлоте. Эти соображения имели основания: «воскрешение» в 2005 году вируса гриппа 1918 года произошло после обнаружения тела женщины, пролежавшей в вечной мерзлоте на Аляске с ноября 1918 года и оказавшейся одной из 50 миллионов жертв «испанки». Существует возможность синтезировать всю ДНК оспы. Но есть также иные вирусы оспы, заражающие другие виды животных, в том числе наших близких «родственников», и эти вирусы могут начать инфицировать и людей. Поэтому полная ликвидация оспы крайне маловероятна, и официальные заявления тут совершенно необоснованны. В начале 1994 года The Washington Post цитировала мое высказывание: «Если вы за смертную казнь, то оспа должна умереть на электрическом стуле»{66}. Но на самом деле я не верил в смертную казнь и послал письмо в редакцию, заявляя, что вирус не должен быть уничтожен. В течение некоторого времени оспа продолжала играть немалую роль в моей жизни и была предметом обсуждения во время моих встреч в ЦРУ и даже в Белом доме, на брифинге с президентом и его министрами.

К тому времени стали возникать проблемы, связанные исключительно с моими успехами. Всех вдруг заинтересовало мое личное финансовое положение – настолько, что 3 января 1994 его детали были опубликованы на первой странице The New York Times.

Ученые болезненно реагируют, когда кто-то из их коллег привлекает внимание публики, и тем более никогда не прощают, если успешный соперник еще и «делает деньги».

И зависть тут играет не последнюю роль.

Но мы не обращали на все это внимание и с удовольствием отпраздновали в TIGR событие, которое я считал весьма важным: мы успешно секвенировали 100 тысяч последовательностей, причем менее чем за год, и наши результаты отличались очень высоким качеством – мы обгоняли конкурентов и качественно, и количественно.

Первой после HGS начала использовать метод EST фармацевтическая компания Incyte, еще в 1991 году после нашей публикации в Nature. Их главный специалист Рэндал Скотт, сразу оценив эффективность метода, вместо традиционного синтеза лекарств стал применять EST. В сущности, Incyte и HGS использовали идеи патентных заявок Адлера из НИЗ и пытались запатентовать каждый обнаруженный ими EST. В этой ситуации терпимость Патентного ведомства США казалась мне парадоксальной.

К чести Гарольда Вармуса будет сказано, что он решил обсудить проблему патентования EST с заинтересованными лицами и вообще со всеми, кто серьезно относился к этому вопросу. У меня в TIGR работал «шпион», имевший друзей в офисе Вармуса, – он держал нас в курсе дела. Наконец меня пригласили на встречу с Вармусом. Я еще раз повторил, что вообще-то я против патентования, однако понимаю позицию Адлера. НИЗ может всем сослужить хорошую службу, быстро подав заявки на патенты и сделав всех остальных непатентоспособными.

Я уже обсуждал вопрос о патентах с Марком Адамсом, который был указан в качестве соавтора изобретения. Мы не хотели брать патенты, как и получать прибыль от них, и решили выкрутиться из этой запутанной ситуации, передав наши права на патенты и любые причитающиеся за них гонорары на благое дело – а именно на гостиницу для лечащихся в НИЗ от рака детей и их родителей.

Когда я сообщил Вармусу о нашем решении, он очень удивился и разволновался. Он явно был обо мне невысокого мнения, возможно потому, что доверился характеристике, данной мне «Уотсоном и компанией». Он был бы еще больше поражен, если бы узнал, что Хазелтайн и Стейнберг уже предлагали мне миллионы долларов наличными за передачу патентов в пользу HGS, а я от этого отказался. Когда я вернулся в TIGR – менее чем через час после встречи с Вармусом, – мой шпион предоставил мне полный отчет о происшедшем. Вармус был «ошеломлен, что Вентер занимается этим не за деньги».

Через несколько недель после нашей встречи Вармус объявил, что отказывается от подачи патентных заявок от НИЗ. Однако ни в одной газете не было сказано, что мы с Марком решили отказаться от наших прав, передав гонорары на строительство гостиницы для маленьких пациентов НИЗ и их родителей. В Science же отметили, что «решение НИЗ оставляет без ответа вопрос о теоретической возможности патентования неописанных генных фрагментов»{67}. В результате цены на акции компаний HGS и Incyte упали.

Для облегчения анализа наших новых последовательностей генов мы разработали компьютерную программу с использованием одной из великих догм биологии: создав в процессе эволюции белок, успешно выполняющий важную биологическую функцию, мать-природа стремится использовать такую же структуру белка снова и снова, для любых видов живого. Компьютерный ас Крис Филдс, большой любитель острых мексиканских блюд с красным перцем чили, по максимуму использовал компьютеры для изучения «высококонсервативных» генов или белковых последовательностей и определения функций обнаруженных нами EST. Наш компьютер записывал каждую секвенированную нами последовательность (около 300 пар оснований генетического кода) и сравнивал эту цепочку пар оснований с известными генами, имеющимися на тот момент в базе данных. Если мы находили, например, что она убедительно совпадает с репарационным геном ДНК плодовой мушки, то с большой долей вероятности можно было предположить, что человеческая модификация гена обладает аналогичной функцией. С помощью автоматизированного секвенирования ДНК мы могли в полную силу использовать метод EST.

Одно из первых важнейших открытий мы сделали в декабре 1993 года. Как-то мне позвонил Берт Фогельштейн, ведущий исследователь колоректального рака (рака толстой кишки) из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе. Рак возникает, когда в генах, регулирующих деление клеток, накапливаются мутации, что приводит к неконтролируемому росту клеток. Берт захотел заняться поиском репарационных генов. Ранее Берт и его сотрудники обнаружили, что мутация в одном из генов репарационного фермента, участвующего в коррекции ошибочно спаренных оснований поврежденной ДНК, приводила примерно к 10 % случаев неполипозного рака толстой кишки.

Это было само по себе крупное открытие, но Берт чувствовал, что должен существовать по крайней мере еще один репарационный фермент ДНК, вызывающий и другие виды рака. Он хотел проверить, встречались ли среди генов нашей «Анатомии генов человека» какие-либо иные виды генов репарационных ферментов. Я подтвердил, что мы сталкивались с подобными генами, и пообещал еще раз просмотреть наши результаты. Для облегчения поиска он прислал мне несколько неопубликованных последовательностей ДНК с указанием генов, участвующих в репарации ошибочно спаренных оснований. Эти последовательности он определил в дрожжах.

Получив последовательности генов дрожжей, я тут же поручил своим специалистам по биоинформатике поискать что-то подобное среди последовательностей ДНК человека в базе данных TIGR. Очень скоро на мониторе моего компьютера появилась информация о трех новых репарационных генах в последовательности ДНК человека. В волнении я сразу же позвонил Берту. Он тоже очень возбудился, захотел локализовать новые последовательности генов в хромосомах и проверить, находятся ли эти гены в тех же трех участках хромосом, которые, по результатам диагностики его пациентов, связаны с раком толстой кишки. Мы пометили гены флуоресцентными красителями и с помощью микроскопа определили, что последовательности действительно локализуются на участках, соответствующих возникновению рака толстой кишки.

Нам с Бертом стало ясно, что мы сделали крупное открытие, которое не только позволит разобраться в происхождении рака толстой кишки, но заодно продемонстрирует огромную ценность метода EST. Для обнаружения первой последовательности Берту понадобилось несколько лет, а мы нашли еще три с помощью быстрого поиска в базе данных EST.

Однако оставалась проблема: коммерческие права на все открытия TIGR принадлежали компании HGS. Я сказал Берту, что не позволю Биллу Хазелтайну встать на пути открытия, столь необходимого множеству больных.

Мы решили сразу же поставить Хазелтайна и HGS в известность, чтобы никакие дрязги не помешали реализации этого важнейшего достижения. Берта поддерживала крупная фармацевтическая компания, поэтому он знал истинное положение дел в фармацевтике, а кроме того, у него были и свои собственные соображения на этот счет. Я позвонил Хазелтайну, рассказал о нашем открытии и заявил, что HGS следует немедленно заключить договор о сотрудничестве с лабораторией Берта в Университете Джона Хопкинса. Билл, к счастью, быстро оценил всю важность сделанного открытия. Соглашение было подписано в марте 1994 года, и сообщение об этом появилось в прессе. В течение всего одной недели мы получили все полностью секвенированные гены.

Сотрудники Фогельштейна под руководством Кеннета Кинзлера извлекли ДНК у больных раком толстой кишки и у добровольцев из контрольной группы. Использовав метод амплификации ДНК под названием ПЦР (изобретенный Кэри Муллисом, моим коллегой из Калифорнии и, между прочим, любителем серфинга), они создали копии ДНК, определяющие репарационные ферменты каждого пациента. Затем мы секвенировали репарационные гены больных, чтобы выявить связь мутаций с раком. Все три гена оказались связаны с наличием опухолей.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки – наиболее распространенное наследственное заболевание человека, на него приходится почти 20 % всех случаев рака толстой кишки. Две статьи, написанные по результатам наших исследований, быстро стали одними из наиболее цитируемых в литературе и ознаменовали положительный сдвиг в отношении к методу EST. Самым отрадным было то, что установление связи между мутациями в репарационных генах ДНК и этим заболеванием могло быстро привести к применению нового метода диагностики рака толстой кишки, – фундаментальная наука и некоторые из моих собственных открытий теперь помогут врачам и пациентам!

Пока мы продолжали проводить эти замечательные исследования, толстая кишка заняла центральное место и в моей собственной жизни. У меня внезапно начались острые боли, тошнота, поднялась высокая температура, и я был срочно доставлен в больницу. Вначале врачи предположили, что у меня потенциально опасная для жизни инфекция брюшины – мембраны, выстилающей стенки живота. Мне назначили высокие дозы антибиотиков, и в течение нескольких дней я почти выздоровел. Хотели удалить аппендикс, но я отказался от операции, потому что симптомы не соответствовали моим представлениям об аппендиците. Через несколько недель мое состояние снова ухудшилось, и мне опять дали большие дозы антибиотиков, провели компьютерную томографию и сделали рентген. Оказалось, что у меня дивертикулит – заболевание, при котором в толстой кишке появляются некие ослабленные точки; обострение возникает, когда они перфорируются и кишечные бактерии проникают в брюшную полость, вызывая перитонит.

Мне сказали, что это типичное заболевание руководящих работников, вызываемое сильным стрессом. «У вас бывают стрессовые ситуации?» – спросили меня врачи.

Разумеется, бывают. Ежедневные нападки коллег в прессе, а еще постоянные битвы за мой научный метод. И конечно, напряженные отношения с Биллом Хазелтайном, бесконечные попытки уничтожить мой институт со стороны компании, которую я сам и помог запустить. Как тут обойтись без стрессов? А в общем у меня вполне спокойная жизнь, сказал я врачам. Но если мой мозг еще справлялся со стрессом, то организму это уже явно не удавалось.

Стресс, импульсивность и жажда острых ощущений

Способность справляться со стрессом и склонность к острым ощущениям связаны с геном на Х-хромосоме, ответственным за фермент моноаминоксидаза (МАО). Одна из версий этого гена связана с жаждой острых ощущений, а также с управлением химическими мессенджерами (такими, как дофамин и серотонин). Низкие уровни МАО связывают со склонностью добиваться немедленного вознаграждения, невзирая на последствия. Необычный вариант этого гена, обнаруженный у трех поколений голландских уголовников, демонстрировал поразительную связь между молекулами и преступным умыслом. Ген кодирует фермент, находящийся в синапсах между клетками мозга, и удаляет избыточные мессенджеры. Распространенный вариант этого гена производит менее активный фермент, не столь эффективный в удалении излишков. Такой вариант обнаруживается у любителей острых ощущений{68}. А версия гена с высокой активностью, видимо, защищает от стресса. В моем геноме есть версия гена с высокой активностью и, следовательно, риск асоциальности моего поведения меньше. Меня часто называют «гадким мальчиком биологии», вредным типом и даже «сатаной». Тем не менее, не думаю, что даже мой самый суровый критик станет отрицать, что я могу справиться с большим стрессом.

Меня предупредили, что может развиться перитонит, а поскольку он способен привести к летальному исходу, нужно как можно быстрее оперироваться. Но сначала нужно избавиться от инфекции. Меня пролечили аугментином – антибиотиком, созданным в компании SmithKline Beecham, которая и была, в первую очередь, виновником этой стрессовой ситуации. Моя жизнь продолжалась в том же лихорадочном темпе, пока в конце года я не полетел в Монако на крупный международный симпозиум. Делая доклад, я почувствовал, что весь горю, – явно поднималась температура, и начались страшные боли. Я позвонил своему хирургу; он велел принять аугментин и возвращаться домой. Прилетев в Мэриленд, я поехал в больницу, где мне удалили участок толстой кишки. Потом я согласился попробовать новый метод купирования боли, и мне показалось, что я окончательно выздоровел. При малейшем ощущении боли я включал специальный насос, впрыскивающий небольшие дозы наркотика в спинной мозг. Вспоминая свою работу во Вьетнаме, я поражался, что даже с пятнадцатисантиметровым разрезом на животе я мог подниматься по лестнице и ходить по больнице. Все, да и сам я тоже, считали меня суперменом. Через два дня я захотел домой, хотя врачи предлагали подождать неделю, а лучше – парочку. Я настаивал, потому что больница слишком напоминала мне о Дананге. Спинной насос удалили, но уже на следующее утро я молча лежал на своей больничной койке, бледный и слабый, и больше нигде не разгуливал – малейшее движение вызывало сильную боль.

Когда Клэр приехала за мной, она пришла в ужас от моего состояния и стала уговаривать меня остаться в больнице. Но я твердо решил ехать домой, и ей пришлось вести машину с черепашьей скоростью: даже небольшая неровность дороги отзывалась острой болью. В течение следующих нескольких дней Клэр не раз грозилась вызвать скорую помощь и отвезти меня обратно в больницу. Но очень скоро я вышел на работу.

Как ни странно, но SmithKline Beecham и HGS стали все больше беспокоиться насчет прав TIGR на публикацию своих результатов. Создавалось впечатление, что их опасения растут с ростом наших новых открытий по проекту «Анатомия генов человека».

Я надеялся, что усыпил их бдительность, согласившись выжидать 18 месяцев до публикации статьи о половине генов человека, но это оказалось моей очередной стратегической ошибкой. Вероятно, постепенная публикация результатов секвенирования доставило бы им меньше огорчений, нежели сногсшибательное сообщение о секвенировании тысяч последовательностей в одной-единственной статье, произведшей впечатление разорвавшейся бомбы.

Пока мои сотрудники продолжали анализировать данные EST и пытались понять их значение для биологии и медицины, руководство SmithKline Beecham затеяло новую дискуссию о возможности публиковать результаты исследований, ограничивая доступ к этой информации конкурентам. Я не представлял себе, как достичь значительных результатов без широкой доступности полученных нами данных в специальной литературе. Разумеется, я хотел, чтобы на основе моих исследований создавались новые лекарства и методы диагностики, но понимал, что HGS и SmithKline со своими патентами и армией исследователей способны этому противостоять.

Как ни парадоксально, лавина выдаваемых TIGR результатов вовсе не вызвала гордости и восхищения, а превратилась для HGS в источник проблем – они просто не знали, что с этим делать. Они уже начали получать результаты своего собственного секвенирования и, по условиям соглашения, должны были передавать их нам. Если бы я предоставил им один ген какого-нибудь заболевания, они бы знали, как использовать результаты этого открытия, провели бы испытания и создали новые лекарственные препараты. Я же в течение нескольких месяцев передавал им тысячи генов. Использовать наши результаты было то же самое, что «пытаться напиться из водопада», – жаловались в HGS. А я не понимал, почему HGS и SmithKline хотят ограничить доступ к обнаруженным нами генам, хотя сами в состоянии обработать максимум десяток. По существу, это был вопрос чести: они не хотели признавать, что кто-то другой сделал открытие, которое сами они проморгали.

И тогда мы внесли изменение в принятое ранее соглашение, по которому HGS имела исключительное право использовать ген в течение двух лет с момента его обнаружения. В соответствии с новым протоколом, более 11 тысяч EST, представляющих 7500 генов, будут переданы на хранение в GenBank. Эти гены будут описаны в нашей статье, в то время как остальные, предположительно представляющие более 100 тысяч последовательностей, будут доступны на веб-сайтах TIGR и HGS, но с некоторыми ограничениями.

85 % будут считаться результатами «первого уровня», доступными всем исследователям в университетах, государственных лабораториях США и некоммерческих исследовательских институтах. Что касается остальных 15 %, результатов так называемого «второго уровня», тщательно проанализированных в HGS или SmithKline, то ученые были обязаны подписать соглашение о необходимости согласовании с HGS права

Данный текст является ознакомительным фрагментом.