Глава 14 Первый геном человека

Глава 14

Первый геном человека

Перспектива того, что тебя опередят в научной гонке, обычно вызывает отчаяние и безумную надежду – а вдруг повезет, и твой конкурент завтра помрет. Иной раз хочется просто все бросить, но тогда годы тяжелого труда будут потрачены впустую… Вот почему так трудно избежать соблазна перенять методику у более удачливого соперника.

Но даже если вы отстаете, еще не все потеряно – будьте чуть умнее его, и вы победите. Ну, а ваш конкурент тогда сойдет с ума от злости.

Джеймс Уотсон. Страсть к ДНК. Гены, геномы и общество

Задолго до начала работ по секвенированию первого человеческого генома, еще не имея никаких гарантий успеха, мы развлекались, обсуждая, чьей ДНК выпадет уникальная честь стать первой, расшифрованной от начала до конца. У кого окажется достаточно любопытства и уверенности в себе, чтобы отважиться на секвенирование своего собственного генома? И кто решится выложить его в Интернете, когда большинство людей, запуганное генетическими детерминистами, боится, что так обнажатся все их биологические тайны?

Вставали и технические проблемы, во многом сводящиеся к вопросу о большем (за счет полового размножения) генетическом разнообразии человека по сравнению с микробами, по-старомодному размножающимися бесполым путем. Для секвенирования геномов бактерий мы в свое время отобрали идентичные клоны, которые обеспечили нас однородным образцом ДНК. В случае дрозофилы вариативность ДНК сводилась к минимуму за счет применения инбредных штаммов. Однако, когда дело дошло до генома человека, мы столкнулись с числом генетических вариаций, равным количеству людей на Земле.

Поскольку по своей структуре человеческая ДНК представляет собой двойную спираль из двух взаимодополняющих цепочек, то какую из них выбрать – не имело значения. В то же время имелось и определенное осложнение. Каждая из наших 23 пар хромосом образована 23 хромосомами от матери, включая Х-хромосому, и 23 от отца. 23-я пара хромосом включает хромосому Х и хромосому Y, причем женщины обладают двумя X-хромосомами, а мужчины – одной Х и одной Y-хромосомой.

Возникал вопрос: какую ДНК выбрать для секвенирования – мужскую или женскую? Преимущество образцов, взятых у мужчины, состояло бы в наличии и Х-, и Y-хромосомы, а недостаток – в том, что на долю каждой из них приходилось бы в два раза меньше ДНК, чем для каждой из 22 парных хромосом. При выборе ДНК женщины мы располагаем двойной дозой X-хромосом, но Y-хромосома отсутствует. Если изучать геном одного человека, кого выбрать: некоего усредненного субъекта или выдающуюся личность, скажем, президента Клинтона? С какой ответственностью и риском столкнется этот человек? Даст ли он свое согласие?

Уже на ранних этапах работы выяснилось, что наш выбор не имеет особого значения, поскольку с учетом огромного разнообразия геномов человека, и несомненно, с развитием соответствующей технологии очень скоро будет проведена масштабная работа по секвенированию многочисленных геномов других людей. В то же время большой научный и коммерческий интерес имело выявление последовательностей, связанных с заболеваниями, что означало необходимость обеспечить высокую степень генетического разнообразия образцов, то есть исследование ДНК нескольких доноров для расшифровки геномной последовательности, представляющей не конкретное лицо, а некий сплав геномов человечества, то есть усредненный геном.

Джин Майерс и члены его группы подсчитали, сколько доноров можно привлечь, учитывая имевшиеся у нас компьютеры. Для построения усредненной модели потребовалось ограничиться пятью, максимум шестью человеками. Мы решили составить смесь мужской и женской ДНК, отражающую определенное этническое разнообразие.

Использование образцов человеческой ДНК включало длительные и сложные процедуры получения «обоснованного согласия» (согласие на основе полной информации). Поскольку и Хэм, и я стремились начать работу как можно скорее, решение проблемы было очевидно. На всей нашей планете трудно было найти людей, которые бы осознавали риск, связанный с секвенированием и публикацией их геномов, лучше, чем мы сами. Ни Хэм, ни я не верили в примитивный генетический детерминизм, согласно которому человек целиком зависим от своих генов и любую судьбу можно точно предсказать, прочитав геном. В то же время нам очень хотелось узнать, каковы они, наши гены. Здоровью нашему ничего не угрожало. Правда, можно было ожидать нападок от недоброжелателей, если бы они узнали об использовании нашей собственной ДНК.

Итак, мы оба решили представить для библиотеки легко получаемый и богатый источник ДНК в виде спермы (и вскоре начали шутить о том, кому из нас понадобится большая пробирка, а кому – маленькая). В конце концов мы договорились использовать стандартные стерильные пробирки на 50 мл, а потом замораживали их содержимое. Хэм мог легко приносить образцы прямо на работу, не сообщая лаборантам об их источнике. Однако мое появление в лаборатории с пробирками, которые я вручал бы своим сотрудникам, могло вызвать определенные подозрения. Я нашел выход: экспресс-почта FedEx почти ежедневно доставляла нам коробки с замороженными реагентами от Applied Biosystems, и я брал одну из открытых коробок с сухим льдом, помещал туда мой образец и нес коробку в лабораторию, а большинство сотрудников считало, что образец поступил от Ханкапиллера или Уайта. Эту уловку пришлось повторять несколько раз, поскольку первичные эксперименты требовали большого расхода ДНК.

После того, как работа в Celera пошла полным ходом, вопрос о количестве ДНК для секвенирования встал, как мы и опасались, очень остро. Юристы давали самые разнообразные рекомендации. Для управления процессом я привлек Сэма Бродера, бывшего директора Национального института онкологии, а ныне главного медицинского специалиста компании Celera, и собрал комитет из известных ученых со стороны. Я сразу сообщил Сэму, что у нас уже имеется два образца ДНК, и что именно они используются на начальных этапах секвенирования, чтобы «запустить» программу Celera. Открыв страшную тайну, что в качестве доноров выступаем мы с Хэмом, я объяснил, что группа остальных доноров должна включать женщин и отличаться максимально возможным этногеографическим разнообразием. Вопрос о том, сообщать ли членам комитета об уже ведущемся секвенировании человеческой ДНК от двух доноров, я оставил на усмотрение Сэма. Он считал, что делать этого не стоит, а следует разработать процедуры, подобные тем, что мы с Хэмом уже использовали.

Посмотри мне в глаза

В популярных статьях и книжках о генетике нередко утверждается, что ДНК определяет все особенности организма, от восприимчивости к болезням до IQ (что бы под этим ни подразумевалось) и цвета глаз. На уроках по всему миру детей учат, что если один из родителей передает вам ген, отвечающий за доминантный признак, то именно этот признак вы и унаследуете. Таким образом, если у одного из родителей карие глаза (доминантый признак), то они будут и у всех его детей, а у пар с голубыми глазами (рецесивный признак) почти всегда рождаются голубоглазые дети.

Предположим, вы никогда меня не встречали и не видели моего портрета на обложке этой книги. Вы решили узнать, какого цвета у меня глаза, изучив мой геном. Хорошей отправной точкой может стать один из его томов, а именно хромосома 15. В ней вы обнаружите ген под названием OAC2. Этот ген действует в особых клетках, именующихся меланоцитами и образующих глазной пигмент меланин. Цвет моих глаз, как и любых других, зависит от распределения и содержания меланоцитов, хотя это и сложнее, чем принято считать{155}.

Согласно исследованиям, более 600 людей с нормальной пигментацией, маловероятно, что только этот ген определяет, окажутся ли глаза серыми или голубыми. (Люди с неголубым и несерым цветом глаз обладают парами оснований A/T или T/T в одном варианте и A/G или G/G в другом, либо сочетанием обоих вариантов.) В соответствии с этими данными мой геном указывает на то, что мои глаза с большей вероятностью будут голубыми/серыми: вместо «несерого/неголубого» варианта мой геном содержит два других варианта – один с парами С/С и А/А, а другой – с G/G и А/А. И действительно, глаза у меня голубые. На самом деле цвет глаз зависит от нескольких генов, и у голубоглазой пары изредка могут рождаться дети с карими глазами. Более того, несмотря на преобладание голубого и карего цвета глаз у представителей белой расы, они вполне могут иметь глаза серые, зеленые, темно-коричневые и всех промежуточных оттенков. Упрощенное и упрощенческое толкование генетической заданности цвета глаз в учебниках несправедливо по отношению к Природе.

Членов комитета волновали два серьезных вопроса. Во-первых, у доноров ДНК при оглашении их имен могут возникнуть проблемы с медицинской страховкой, если в их геноме обнаружатся гены, определяющие предрасположенность к каким-то болезням. Наличие мутаций, связанных с нежелательными чертами характера или расстройствами личности, также могло бы повредить донорам. В конечном итоге мы приняли правило, согласно которому, с целью избежать ответственности и защитить интересы наших доноров, Celera будет хранить в тайне их имена. Второй серьезный вопрос касался секвенирования геномов лиц различного этнического происхождения. Моя единственная встреча с членами комитета была связана именно с «расовой» проблематикой. Многие опасались, что полученные данные будут использоваться определенными кругами с целью оправдания расизма. Секвенирование генома пяти белых мужчин, которые якобы отражали все человечество, особенно если учесть, что на генетическом уровне все мы чрезвычайно похожи, казалось мне серьезной ошибкой. Услышав этот аргумент, комитет быстро согласился со мной. Дабы найти около 20 потенциальных доноров, мы поместили объявление в Washington Post, а также расклеили объявления вблизи Celera и Applied Biosystems. И свою ДНК нам тут же предложили два журналиста, один из которых впоследствии написал статью о поиске доноров для Celera{156}.

Каждый из доноров, включая меня и Хэма, обязан был пройти инструктаж по возможным рискам и по процессу получения обоснованного согласия, а затем подписать соответствующие соглашения. Когда Бродер выдал нам проект документа о согласии, подготовленный совместно с консультативной группой, я пошутил, что донор, способный на эякуляцию после прочтения всех тридцати страниц этого сложного правового документа, нам не нужен, потому что наверняка окажется юристом.

Каждый донор получал за предоставленный образец 100 долларов. Женщины сдавали кровь из вены, а мужчины – кровь и сперму (хотя на сдачу спермы согласились не все). (Одна известная общественная деятельница, услыхав об этом процессе, пожаловалась: «Логично! Мужчинам платят за оргазм, а женщин колют иглой!») Полученным образцам присваивался кодовый номер, причем шифр личности донора был известен только Бродеру.

Из донорского материала мы пытались вырастить клеточные линии и создать библиотеки, а затем проводили пробное секвенирование. Группа моих ведущих специалистов, в том числе Бродер, отобрали пять финалистов на основе анонимной информации, включавшей кодовый номер, пол и расу. В число финалистов вошли мы с Хэмом и три женщины – афроамериканка, китаянка и латиноамериканка. Я до сих пор не знаю имен этих дам. Хотя многие доноры, включая журналистов, впоследствии говорили о своем участии в проекте, не имелось никакого способа установить связь между ними и секвенированной ДНК без повторного анализа полученных от них образцов. Опубликованная в конечном итоге структура представляла собой сочетание данных по всем пяти донорам, причем сам факт, что нам удалось составить подобную сборку из полученных последовательностей, доказывает сходство людей на уровне ДНК по всей планете.

Участники государственной программы при выборе генома для секвенирования столкнулись с еще более серьезными трудностями. Коллинз и его коллеги с гордостью говорили о том, что пользовались смесью ДНК от 15–20 человек, и полученная геномная последовательность, таким образом, представляет собой некоего анонимного «всеобщего человека». На основе образцов, полученных от энтузиастов – аспирантов, сотрудников лабораторий и так далее, с годами сформировались многочисленные библиотеки ДНК бактериальных искусственных хромосом (BAC), причем это произошло задолго до того, как люди начали задумываться об этических проблемах геномики. После того, как несколько доноров раскрыли свои имена, эти библиотеки были уничтожены, что вновь затормозило реализацию государственной программы. В результате все данные государственной программы по геному человека были получены на образцах от одного или двух доноров (этот факт чрезвычайно долго скрывался).

Сразу после секвенирования последнего фрагмента генома дрозофилы Celera начала полномасштабное наступление на геном человека. Оно началось 8 сентября 1999 года. В результате напряженной работы наших инженеров и фирмы ABI частота отказов секвенаторов, ранее достигавшая 90 %, сократилась до 10 %; в любой день отключалось для ремонта по крайней мере 30 устройств (каждая стоимостью в 300 тысяч долларов), однако остальные 300 секвенаторов обладали достаточной мощностью для расшифровки генома человека менее чем за один год.

Тогда же, однако, возникла необходимость поторопиться. Руководство государственной программы сообщило, что ее сотрудникам уже удалось секвенировать около четверти генома. Кроме того, мои соперники вновь изменили свою политику, заявив, что намерены вначале получить лишь «черновую» версию генома, причем сделать это к будущей весне, несомненно, организовав презентацию для прессы. Основные различия между работой Celera и модифицированной государственной программой сводились к стандартам и стратегиям, к противостоянию стохастического анализа всего генома и традиционного подхода «клон-заклоном». Я знал, что у нас выигрышная стратегия, и даже при наличии таких же или более высоких секвенаторных мощностей государственные лаборатории могли бы соперничать с нами, лишь переняв нашу тактику.

За год до начала нашего проекта, в сентябре 1998 года, официальная государственная политика исследований стала сводиться к тому, чтобы получить черновой вариант генома раньше, чем Celera, и завершить работу к 2003 году, к пятидесятилетней годовщине открытия двойной спирали Уотсоном и Криком. Наши коллеги теперь старались с максимальной скоростью загружать максимальное количество сырых результатов в общедоступные базы данных. Мои соперники – пять оставшихся центров по исследованию генома, называвшие себя «группой пяти», – убедили себя в том, что таким образом лишают меня возможности запатентовать геном и первым завершить его расшифровку. Эта логика представлялась мне глупой и детской. В то время, как мои многочисленные критики на все лады обсуждали вопрос о публикации данных Celera, государственные лаборатории бездумно сбрасывали информацию о последовательностях ДНК в общедоступные базы данных, откуда их каждый вечер радостно скачивали фармацевтические компании, чтобы оформить патенты. Таким образом, наивная политика противников патентования генома человека приводила к обратному: заявки на патентование генов подавались в более ранние сроки, причем почти все они были основаны на данных, полученных не Celera, а государственными лабораториями.

Благодаря тонкой работе с общественностью, никто, кажется, не понял, что высокая цель – секвенирование генома человека с помощью высокоточного и полного анализа одной хромосомы за другой – была заменена получением «чернового варианта», далеко уступающего результатам Celera по тщательности и полноте. Исходный лозунг «Качество прежде всего» оказался забытым. Забытыми оказались и недостатки модели секвенаторов 3700, занимавшей центральное место в работе Celera. В статье группы Салстона, опубликованной в журнале Science{157}, утверждалось, что поскольку это устройство секвенирует более короткие фрагменты («риды»), у него нет преимуществ перед уже существующими приборами. Эта статья вызвала падение курса акций как Celera, так и ABI. По иронии судьбы, мои конкуренты, проигнорировав недостатки секвенаторов 3700, толпами ринулись приобретать эти не до конца проверенные машины. За год после создания Celera объем продаж компании ABI составил около миллиарда долларов. Только Wellcome Trust потратил на модель 3700 больше средств, чем Celera, поставив перед своим Институтом Сенгера задачу секвенировать всего 25–30 % генома человека. Тем временем Массачусетский технологический институт предоставил Эрику Ландеру заем на покупку даже большего количества машин, чем готово было профинансировать государство, рассчитывая на погашение кредита за счет грантов от Фрэнсиса Коллинза (они до сих пор составляют более 40 миллионов долларов в год). Таким образом, лаборатория Ландера стала крупнейшей в консорциуме, финансируемом государством.

Изменения в стратегии «группы пяти» были чрезвычайно выгодны для моего начальства. Ханкапиллер и Уайт с восторгом обеспечивали государственную программу, которая теперь предусматривала покупку секвенаторов модели 3700 и различных реагентов на миллионы долларов. Они напоминали торговцев оружием, начавших войну для того, чтобы продавать свой товар обеим сторонам. Признаться, обидно было потратить столько усилий на сплочение коллектива Celera, а потом наблюдать, как наш деловой «партнер» снабжает оборудованием наших соперников быстрее, чем нас.

Итак, мы и наши конкуренты использовали одни и те же приборы, но при этом наши стратегии различались. «Секвенирование» для большинства людей означает фактическую сборку пар оснований генетического кода в правильном порядке. И действительно, высыпать кусочки пазла на стол еще не означает собрать его. Тем не менее, поскольку государственные лаборатории работали над тысячами мини-проектов расшифровки генома, по одному секвенируя BAC, у них имелись тысячи мини-пазлов для упорядочения, ориентирования и сборки, а у нас – всего один, но огромный. Никогда бы не подумал, что они будут претендовать на осуществление сборки бактериальных клонов или хромосом, располагая только кусочками пазла. Я рассчитывал на честную победу, надеялся на наших программистов, наши программы и наш мощный компьютер, которые обеспечили бы нам победу в соревновании с куда более крупным соперником в лице государственной программы.

Для сборки ДНК по результатам секвенирования методом дробовика требуется определенный минимальный охват последовательностей. Так, однократный (1Х) охват бактериального клона, состоящего из 100 000 пар оснований, означает, что вам удалось генерировать 100 тысяч пар оснований из последовательности ДНК. Это не означает, однако, что вы по одному разу секвенировали каждую букву последовательности. Тонкость состоит в том, что мы имеем дело со случайно генерированными фрагментами. (Если разорвать 50 газет на 50 отдельных страниц каждую, перемешать их в коробке и наугад вынуть 50 страниц, вряд ли у вас получится целиком какая-нибудь газета). Если объединить случайные фрагменты, то, согласно статистическим прогнозам, однократный охват фактически отражает состав лишь около 66 % ДНК клона. (Некоторые фрагменты будут дублироваться, некоторые – отсутствовать.) Для отражения структуры 96 % ДНК требуется троекратный охват (3Х). Метод сборки ДНК, принятый в государственной программе, требует охвата от 8Х до 10Х для того, чтобы упорядочить и сориентировать все участки и, таким образом, реконструировать бактериальный клон. Когда-то мы считали, что и нам необходим подобный уровень. После успешной расшифровки генома дрозофилы, однако, я понял, что нам удастся достичь охвата хромосом человека 99,6 % и выше, прилагая намного меньше усилий. Благодаря нашей стратегии спаренных концов, которая предусматривала секвенирование ДНК с обоих концов клонов, состоявших из 2, 10 или даже 50 тысяч пар оснований, оказалось, что для получения последовательности ДНК с правильным порядком и ориентацией требовался лишь пятикратный охват.

Соревнование с Celera помогло нашим соперникам. Когда начались первые работы по расшифровке генома человека, многие мелкие лаборатории заявляли, что могут секвенировать хромосомы и их фрагменты, еще до получения финансирования, оборудования и специалистов. К сентябрю 1998 года речь уже шла о расшифровке целого генома, однако не все, кто застолбил свой участок, работали достаточно быстро, используя высокопроизводительные секвенаторы. Обладая гораздо большими ресурсами, чем Celera, государственная программа в целом находилась под угрозой срыва из-за дефицита картированных клонов BAC.

Неудивительно, что Эрик Ландер, недовольный подобным положением дел, в октябре 1998 года предложил отменить соглашение о разделе генома на участки для анализа и заняться секвенированием клонов, случайно отобранных из библиотеки, охватывающей весь геном. Эта идея грозила подорвать неустойчивое единодушие участников государственного проекта. В ноябре, однако, Ландер согласился на компромисс, согласно которому Салстон и Уотерстон гарантировали поставки картированных клонов для нужд программы. К марту 1999 года консорциум, вызвав «восторг» у вице-президента Ала Гора, объявил, что намерен к весне 2000 года, «значительно ранее, чем планировалось», представить по меньшей мере 90 % генома человека в виде «рабочего черновика»{158}. В ускоренной государственной программе доминировали четыре крупные лаборатории, что вызывало раздражение и обиду более скромных участников; более того, Коллинз даже хладнокровно высказался за исключение «отстающих центров», «к большому негодованию их руководителей»{159}. Брюс Роу, один из первых ученых, занимавшихся секвенированием ДНК, весьма точно сформулировал эти чувства, заявив, что Коллинза «хорошо обработали вазелином в НИЗ»{160}.

Хотя Ландер прекрасно понимал, что участникам государственной программы не удастся собрать последовательности генома человека без использования моего подхода, он так и не признал преимуществ или хотя бы полезности нашего метода, а предпочел взять его на вооружение тайком, продолжая при этом свои публичные нападки. Более того, Коллинз и другие попытались использовать деньги налогоплательщиков для финансирования коммерческого конкурента Celera, фирмы Incyte Genomics из Пало-Альто. По этой договоренности фирма поставляла бы спаренные концы последовательностей ДНК для лабораторий, финансируемых государством, и получала бы поддержку от консорциума SNP (то есть фактически от Wellcome Trust и группы фармацевтических компаний). Они собирались выявлять случаи однонуклеотидного полиморфизма (снипы). Этот проект не только расширил бы возможности государственной программы сборки генома, но имел бы и полезный побочный эффект в виде генерирования «бесплатных» снипов, что фактически удвоило бы число снипов, имевшихся в распоряжении фармацевтических компаний консорциума, и избавило бы их от необходимости сотрудничать с Celera. Используя услуги SNP, Коллинз получал также возможность отрицать, что «он» (то есть НИЗ) финансирует Incyte для облегчения конкуренции с Celera. Кроме того, консорциум не обязан был публиковать полученные им данные, поскольку на него не распространялись правила, установленные государством или Wellcome Trust. Отрицая использование нашей стратегии спаренных концов, они могли блокировать Celera доступ к их результатам. Об этих попытках Коллинза с возмущением рассказал мне один из членов консорциума Аллен Роузис из Wellcome. Как утверждал Коллинз, «мы не можем допустить, чтобы исследователи по всему миру, стремящиеся решить серьезные медицинские проблемы, хотя бы на одни сутки лишались свободного и открытого доступа к получаемым данным»{161}. В то же время и он, и центры по исследованию генома выявили миллионы случаев однонуклеотидного полиморфизма, которые по сей день остаются опубликованными лишь в качестве компонентов сборки.

Тим Френд, сотрудник газеты USA Today, в конечном итоге полностью разоблачил схему привлечения фирмы Incyte к государственному проекту в статье «Федеральные власти, возможно, пытались финансировать картирование генов с нарушением законов»{162}. Коллинз пришел в бешенство, а его директор по стратегии, как сообщалось, клялся набить Френду морду{163}. Суть дела, однако, остается неизменной, и заключается в том, что деньги налогоплательщиков с помощью третьей стороны использовались для покупки у главного конкурента Celera данных, которые я мог бы предоставлять бес платно.

К тому времени соревнование по чтению генома уже завладело воображением публики. Кто будет победителем? Этот вопрос волновал всех. Лаборатории, участвующие в государственном проекте, стремились доказать политикам, что они заслуживают дальнейшего финансирования. Что до Celera, то, будучи акционерным обществом, она опиралась на поддержку инвесторов.

Коллинз создал пресс-группу по сотрудничеству со СМИ, Вармус занимался этим самостоятельно, а в каждой лаборатории, участвовавшей в проекте, работал один или несколько пресс-секретарей. Печать, тем не менее, неустанно возвращалась к одной и той же теме, а именно к роли Крейга Вентера в качестве аутсайдера, одинокого борца с коллективной мощью истеблишмента. Под его, Вентера, руководством Celera приняла вызов от официального проекта «Геном человека» с бюджетом в 3–5 миллиардов долларов и крупными исследовательскими центрами в Великобритании, Франции, Германии, Японии и США.

Если членам моей группы нравилась эта история про Давида и Голиафа, то Коллинз и его коллеги жаловались, что проигрывают из-за моих «решающих преимуществ в организации пиара»{164}, «умелой кампании в прессе»{165}, которая управлялась «пиар-машиной»{166} (разумеется, «хорошо смазанной»){167}. Расстраивали его и неуважительные статьи о соперничестве в области расшифровки генома, где я красовался на мостике своей яхты, а он горбился рядом на мотоцикле («Что за пустая болтовня!»{168}). Салстон стонал, что «все труднее становится уговорить журналистов публиковать более сложные результаты, которые, по нашему мнению, игнорируются»{169}. Мои «достойные советники» использовали «безжалостное манипулирование»{170} и «всепроникающую, беспощадную мощь пиар-механизмов Celera»{171} для привлечения мировых СМИ на свою сторону. В конечном итоге, впрочем, сам Салстон признавал, что государственная программа «не одержала особых побед на пиар-фронте»{172}.

Нытье участников государственного проекта по поводу сплоченных рядов моих пропагандистов и манипуляторов общественным мнением изрядно развлекало коллектив Celer a, поскольку наша «пиар-армия» состояла лишь из одного «солдата» – юной Хизер Ковальски, которая в ноябре 1999 года уволилась с должности пиар-агента в Университете Джорджа Вашингтона, чтобы помогать нам. Хотя опыт у нее был скромнее, чем у других кандидатов, что-то в ней мне решительно нравилось. А вскоре она стала моим мудрым советником и постоянным спутником в поездках.

Хизер знала, что существует всего один способ налаживания отношений со СМИ: завоевать их доверие честностью и открытостью. И ей удавалось справляться даже с самыми недружелюбными журналистами. Хизер обладала незаурядным чувством здравого смысла, что помогало мне не только экспромтом отвечать на вопросы, но и отбивать почти ежедневные атаки журналистов. Она никогда не упрекала репортеров в критике Celera. Более того, она порой не скрывала своего мнения о моих собственных глупостях или заблуждениях. Она стала ценным членом нашей команды, и дошло до того, что мои коллеги просили ее сообщать мне плохие новости, когда боялись делать это сами.

А между тем наша работа продолжалась. Секвенирование 3 миллиардов пар оснований человеческой ДНК шло даже успешнее, чем в случае дрозофилы. Мы производили уже от 50 до 100 миллионов пар оснований ДНК в сутки, причем последовательности отличались весьма высоким качеством. Новые программы были написаны, система считывания штрих-кодов – запущена, так что расшифровка спаренных концов стала рутинной операцией. Правда, у нас по-прежнему не было уверенности в том, что ассемблер справится с данными, по объему почти в 10 раз превышающими данные для дрозофилы.

При желании мы могли бы также пользоваться данными, которые ежедневно публиковались участниками государственной программы в общедоступной базе GenBank. В конце концов, мы вносили свой вклад в финансирование этой работы, как и другие налогоплательщики. Фармацевтические компании скачивали эти данные каждый вечер, причем Incyte не скрывал, что использует GenBank для создания базы данных, чтобы конкурировать с нами. Фрэнсис Коллинз не возражал против подобного открыто коммерческого использования, более того, применял его в качестве дополнительного доказательства ценности федеральной программы. Тем не менее, когда я поднял вопрос о сотрудничестве с государственным проектом, финансируемым за счет налогоплательщиков, путем включения его данных в нашу сборку, зазвучали возмущенные голоса протеста.

«Группа пяти» предложила заблокировать доступ Celera к своим данным, хотя ранее заявляла, что расшифрованные последовательности бесплатно предоставляются всем желающим. Звучали даже обвинения в научной недобросовестности, например, когда Салстон заявил BBC, что работы Celera – настоящее «жульничество»{173}. Для использования данных из GenBank я поручил Джину Майерсу и его сотрудникам разработать второй вариант алгоритма сборки генома. Этот вариант был назван «Гранде», в честь грандиозных количеств кофе, выпитых Джином во время отладки программы.

Главная цель Celera состояла в том, чтобы собрать высококачественную последовательность человеческого генома для создания новых медикаментов и методов лечения. Наша рабочая гипотеза гласила: качество сборки определяется объемом данных по последовательностям. Задача заключалась в разработке наилучшей, наиболее полной версии генома человека, которая способствовала бы научным открытиям, выявлению генов, отвечающих за различные болезни, а также созданию новых способов терапии. Пациентам с онкологическими и другими заболеваниями было все равно, кто секвенировал геном человека. Им просто хотелось выздороветь…

Ученым Celera оказалось нелегко согласиться с моим прагматизмом. Майерсу совершенно не понравилась идея зависимости от общедоступных данных непредсказуемого качества, в то время как качество наших собственных данных неизменно было высоким. Когда мы закончили сборку генома, данные государственной программы еще не охватывали весь геном, причем объем информации по одним участкам был значительно выше, чем по другим. Имелись и другие проблемы, связанные с неправильной маркировкой и химерическими BIC (искаженными последовательностями). В течение следующих 6 лет участники государственной программы преодолели эти трудности, однако низкое качество имевшихся на тот момент данных могло осложнить реализацию нашей стратегии и понизить качество сборки{174}.

Покуда продолжался этот спектакль, сражения в прессе становились все более утомительными. Совещания «группы пяти» омрачались, как выразился один из участников, «подростковой задиристостью» и непрестанным очернением автора этих строк. В один прекрасный день, однако, появилась новая возможность для перемирия: Уайт сообщил мне по телефону, что они с Ханкапиллером беседовали с Ландером (на тот момент – своим главным заказчиком), который выразил готовность вновь рассмотреть мою идею о сотрудничестве.

На первый взгляд, государственная программа гораздо больше выигрывала от сотрудничества, чем я, поскольку у меня уже имелся доступ к ее данным в GenBank. Я подозревал, что главным предметом обсуждения станет не геном человека, а Ландер и способы предоставления ему дополнительных преимуществ. Коллеги Эрика по государственной программе также были настроены скептически, однако он считал сотрудничество единственным способом помешать мне стать победителем в соревновании по расшифровке генома.

Сомневаясь, я все же решил дать идее кооперации еще один шанс. Предложение также весьма заинтересовало членов моего научно-консультационного совета. Мы с Майком собирались поехать в Бостон на совещание и согласились пообщаться с Ландером, который работал неподалеку, в кембриджском Институте имени Уайтхеда. Наша встреча произошла в бостонской гостинице – Ландер просил сохранить ее в тайне.

В беседе с ним я подчеркнул, что в свете всей накопившейся враждебности считаю вряд ли возможным полноценное сотрудничество, однако готов рассмотреть вопрос об обмене данными и публикацию результатов анализа генома либо в одной совместной статье, либо в двух статьях одновременно. Мы были готовы предоставить видеодиск с кодом любому ученому для его личного использования при условии, что эта информация ни под каким видом не будет подлежать купле-продаже.

Однако нам показалось, что единственный вопрос, волновавший Эрика, касался его включения в число соавторов публикаций Celera о структуре генома, будь то одна или две статьи, поскольку мы планировали использовать данные, опубликованные им и его коллегами в базе GenBank.

Согласно научной традиции, мы намеревались надлежащим образом указать происхождение всех исходных данных. Я возразил, что тогда, согласно логике Ландера, я тоже должен быть соавтором любых статей, публикуемых участниками федеральной программы, поскольку они, как и любой исследователь генома человека, используют те многочисленные данные, которые я внес за прошедшие годы в GenBank.

Мы согласились в ближайшее время вернуться к этому разговору, причем Эрик подчеркнул, что даже если мы придем к соглашению, он отвечает только за себя и не уверен в поддержке других государственных лабораторий. Сомневаясь, что наши переговоры приведут к какому-либо результату, я, однако, надеялся, что они, по крайней мере, будут способствовать охлаждению горячих голов и успокоят прессу. Группа ведущих специалистов Celera встретила мой рассказ о встрече с Ландером скептически. После всех атак и оскорблений они пылали жаждой «попинать ногами» федеральные лаборатории, и считали, что в данный момент было бы «абсолютно неправильно сдаваться».

Беседы с Ландером шли в течение всего ноября, а 10 октября он даже принял участие в заседании научно-консультативного комитета Celera, состоявшемся в том же комплексе Уай-Ривер в Мэриленде, где за год до этого президент Клинтон пытался добиться сдвига в переговорах между Израилем и Палестиной. После телеконференции с Ландером у ведущих научных сотрудников Celera и других членов совета сложилось впечатление о существенном прогрессе, достигнутом на переговорах о сотрудничестве с федеральной программой на приемлемых для Celera условиях. Вскоре нам предстояло узнать, однако, что Ландер в этих обсуждениях представлял только самого себя, как он и предупреждал ранее.

12 ноября 1999 года Эрик решил сообщить о своем предложении Фрэнсису Коллинзу. По его словам, он намеревался кратко изложить уже согласованные моменты, подчеркнув, что «имеется достаточно точек соприкосновения, чтобы рассчитывать на успех переговоров, и настало время для начала дискуссий между ними (Крейгом, Арни Левином и, возможно, Майком и Уайтом) и нами (вы, Харольд, я и любые другие необходимые участники)». Уже тогда, однако, он почувствовал неладное. Когда речь зашла о таком важном вопросе, как состав участников переговоров, Коллинз не пригласил Эрика, заменив его активными противниками Celera – Салстоном, Уотерсоном и Мартином Боброу. Присутствовали также Вармус и, разумеется, сам Коллинз. Один из немногих представителей федеральных властей, с которым у меня сложились добрые отношения, Ари Патринос из Министерства энергетики, приглашения не получил. Тони Уайт, как и Ханкапиллер, настояли на своем присутствии, поскольку Коллинз и компания уже стали их крупнейшими заказчиками и за последние недели внесли в GenBank миллиардную единицу кода, а также завершили работу над хромосомой 22, что эквивалентно 2 % генома. Я предчувствовал катастрофу.

Готовясь к совещанию, Коллинз составил проект документа, в котором заменил все термины, согласованные на переговорах с Ландером. Документ именовался «Согласованные принципы», хотя их придерживались только члены его команды. И вот, предчувствуя худшее, 29 декабря я неохотно отправился в аэропорт.

Коллинз и Боброу начали с обычной политической риторики, представляя себя святыми за свою ежевечернюю загрузку необработанных данных в GenBank, а нас – грешниками, которые в конечном итоге помогают фармацевтическим компаниям, стремящимся вернуть сотни миллионов долларов, вложенных в разработку лекарств на основе этих данных. Когда, наконец, начал обсуждаться вопрос о слиянии наборов данных и, возможно, совместных публикациях, «согласованные принципы» быстро оказались чем-то совершенно иным. Камень преткновения состоял в том, что наши оппоненты ждали от нас передачи данных, методологии и прав первооткрывателей, не давая ничего взамен. Уотерстон заявил, что Celera должна опубликовать свои данные немедленно, а вопрос об их использовании Incyte или иным конкурентом Celera его не заботит. Уайт был взбешен, и стало ясно – встреча завершена, и все это будет иметь далекие последствия.

Несмотря на свой отказ идти на уступки, группа Коллинза могла теперь утверждать, что проводила встречу с нами в духе истинного братства и сотрудничества, зато Тони Уайт выступил с чрезмерными и необоснованными требованиями. (Уайт действительно требовал, чтобы данные были закрыты для использования другими учеными на срок от 3 до 5 лет; это условие, порожденное разочарованием из-за упрямства участников государственного проекта, стало настоящим подарком любому, кто хотел обвинить Celera в срыве переговоров.)

Настаивая на публичном доступе к данным и их неограниченном использовании в коммерческих целях, члены группы Коллинза, тем не менее, очень переживали, что мы также сможем опираться на эти данные. Джеймс Грив сравнивал нас с чудовищами из посредственного научно-фантастического фильма 50-х годов, «которые поглощают энергию снарядов и ракет, направленных на их фланги, и только увеличиваются в размерах при попытке их уничтожить»{175}. Однако позже Коллинз украдкой вновь попросил меня принять ученых его группы в соавторы публикаций Celera!

Участники той встречи впоследствии изложили свой взгляд на позицию Celera в четырехстраничном письме, которое я получил 28 февраля 2000 года. При неполучении ответа до 6 марта, уведомляли меня, его авторы будут считать, что мы потеряли интерес к обсуждению вопроса о совместной работе. Когда письмо пришло в мой офис (я был за границей), моя помощница Линн Холланд сообщила Коллинзу, что я отвечу через две недели, после возвращения. После этого Wellcome Trust начал давить на меня грубо и открыто. В воскресенье 5 марта он опубликовал это письмо (снабженное пометкой «конфиденциально») в газете Los Angeles Times. Коллинз полностью отрицал свою причастность к этой утечке информации. К тому времени им было недовольно его собственное руководство, поскольку вся эта история могла повредить ожидаемому двукратному увеличению финансирования НИЗ. Как отметил один из ученых государственного проекта, «участие в подобной утечке информации стало бы для НИЗ политической катастрофой»{176}.

Тим Хаббард, сотрудник Института Сенгера, 5 марта направил Салстону, Моргану и другим адресатам служебную записку, в которой объяснялись мотивы организации утечки:

Многократные заявления официальных представителей Celera о своих благородных намерениях широко освещались в прессе. Из данного письма, как и из других опубликованных документов (см. журнал «Форбс») явствует, что в реальности их подход весьма циничен [sic!] и заключается в стремлении к наибольшей прибыли независимо от последствий для мировых медицинских исследований. Существует всего один геном человека, и они, очевидно, стремятся заблокировать доступ к максимально возможному объему данных, невзирая на то, что это затормозит как научные, так и коммерческие исследования и разработки.

«Может быть, мы просто завидуем Celera после ее успехов с геном дрозофилы? – риторически спрашивалось в записке. – Разумеется, нет: сотрудники Celera необоснованно преувеличивают свои достижения».

Коллинз и члены его группы нередко снабжали информацией двух журналистов Los Angeles Times, Пола Джейкобса и Питера Госселина. В данном случае их оповестили о письме от Wellcome Trust заблаговременно, что дало возможность написать статью и опубликовать ее на первой странице{177}. Они процитировали слова Тони Уайта о нарушении доверия, которое может сорвать любые дальнейшие переговоры о совместной работе: «Публикация этого письма в печати – чистая гнусность». На следующий день, когда меня попросили дать комментарии, я выразил то же мнение, подтвердив, что публикация этого письма, в лучшем случае предвзятого, а в худшем – искажающего действительность, была организована таким образом, что лишила меня возможности ответить на него в срок.

На следующий день газета Washington Post написала: «Если публикация этого письма должна была усилить давление на Celera, то она потерпела неудачу… Исследования Celera ведутся исключительно успешно, и, пользуясь своими данными в сочетании с информацией, полученной в рамках государственного проекта, компания рассчитывает опубликовать полную последовательность человеческих генов в текущем году, то есть на три года раньше срока, установленного для проекта “Геном человека”. Это означает, что честь одного из величайших достижений современной науки выпадет на долю Celera, а не ученых, потративших годы жизни на участие в официальном проекте расшифровки генома»{178}. В тот же день я вновь подчеркнул, что Celera по-прежнему заинтересована в сотрудничестве, и что в упомянутом письме «радикально искажена» наша позиция по вопросу о защите прав интеллектуальной собственности.

Через несколько дней нас поддержал также Джерри Рубин, заявивший газете The New Times, что представители НИЗ, возможно, оказывали на нас слишком жесткое давление: «Не думаю, что директор компании, котирующейся на бирже, может позволить себе отдать всё, что у нее имеется. В ходе расшифровки генома дрозофилы Celera и лично я полностью соблюдали дух и букву заключенных соглашений». По словам Джерри, требования к Celera о публикации ее данных звучат странно, поскольку она уже обнародовала гораздо больше информации, чем ее конкуренты{179}. Один из журналистов отметил, что «проект расшифровки генома человека, предположительно одно из благороднейших начинаний человечества, все больше и больше напоминает вольную борьбу в грязи»{180}. Наконец, кое-что понял и Джон Салстон: «Многие обвиняли меня в забрасывании противника грязью, в ревностной охране своей территории… Я вступил в мир политики»{181}. Он также согласился с тем, что утечка письма была серьезной ошибкой.

А чуть позже выяснилось, что у Коллинза и Моргана имеется еще одна козырная карта, однако и она была бита. К тому времени благодаря росту цен акций, а возможно, и публикации данных о хромосоме 22, акции Celera резко подорожали. Действуя через Нила Лейна и сэра Боба Мэя (в настоящее время – лорда Мэя Оксфордского), научных советников соответственно президента Клинтона и премьер-министра Тони Блэра, Морган вел активную лоббистскую работу, добиваясь, чтобы оба главы государств выступили с совместным заявлением о правах интеллектуальной собственности на гены человека. После тщательной редактуры и нескольких отсрочек, в период, небогатый новостями, Белый дом решил организовать пресс-конференцию с участием Коллинза и Лейна. И вот на церемонии присуждения Национальных медалей в области науки и техники президент Клинтон заявил следующее:

В этом соглашении с максимальной недвусмысленностью говорится о том, что наш геном, то есть книга, в которой записана вся человеческая жизнь, принадлежит каждому представителю человечества. Проект “Геном человека”, финансируемый Соединенными Штатами и Великобританией, требует от получателей грантов, чтобы они публиковали расшифрованные последовательности в течение суток. Я призываю все остальные страны, ученых и корпорации следовать этой политике и уважать ее дух. Прибыль от исследований генома человека должна измеряться не в долларах, а в степени улучшения жизни людей.

Сэр Боб считал эти слова «обычным заявлением о принципах», которое может «повлиять на моральный климат» и «скорее укрепить, а не ослабить рынок». Лейн соглашался, что оно всего лишь подтверждает существующую политику: «Никто не размахивал флагами, никто не сказал, что это заявление – указание на неверный курс…»

Однако после встречи с представителем Белого дома Джозефом Локхартом у журналистов сложилось другое впечатление. На утреннем брифинге для прессы он сообщил, что президент намерен ограничить патентование результатов генетических исследований; об этом упоминалось и в интервью радиостанции CBS, и на неофициальной встрече с шумной компанией репортеров, набившихся в офис Локхарта. Этот шаг рассматривался как тяжелый удар по биотехнологическим компаниям, включая Celera.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.