5.2. Перекрёстный иммунитет

Сходство между Y. pestis и Y. pseudotuberculosis не ограничивается только культурально-биохимическими признаками, но затрагивает также антигенную структуру, что подчеркивал еще С. И. Златогоров [1918]. Как полагал Н. Schütze [1932], оно обусловлено присутствием у обоих видов микробов одного общего антигена — шероховатого (R) соматического. Позднее было показано, что общих антигенов гораздо больше (до 18). В частности, к ним относятся «антиген 4» [Crumpton M. J., Davies D. A., 1956, 1957], на самом деле оказавшийся pH6Ag [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992], и Vwa [Burrows T. W., Bacon G. A., 1960]. Однако возбудитель псевдотуберкулёза лишен FI и мышиного токсина. Подробнее об этом см. в книге [Домарадский И. В., 1971].

Наличие общих антигенов послужило основанием для попыток использовать Y. pseudotuberculosis как условно-патогенный для человека микроб для иммунизации против чумы. Одна из первых попыток иммунизации животных против чумы микробом псевдотуберкулёза была предпринята S. Zlatogoroff [1904; цит. по Златогорову С. И., 1918], не получившим, однако, положительного результата. Напротив, A. T. MacConkey [1908] и S. Rowland [1912][25], вводя животным живые и убитые культуры, добились ясно выраженного иммунитета против чумы. Boyé [1932,1933; цит. по Pollitzer R., 1954] не без успеха применял на Мадагаскаре убитые формалином псевдотуберкулёзные бактерии для вакцинации людей против чумы. В дальнейшем E. Thal [1955, 1956] показал, что однократное введение морским свинкам живой бульонной культуры Y. pseudotuberculosis серотипа IV (авирулентный штамм 32) вызывает стойкий иммунитет. То же самое имело место при введении животным, правда шестикратном, мутанта, лишенного О-антигена. Введение животным убитой культуры штамма 32 или живой культуры авирулентного нетоксичного штамма чумного микроба TRU не обеспечивало иммунитета.

Несмотря на то, что выяснением иммунологического родства между микробами чумы и псевдотуберкулёза занимались многие исследователи, ряд вопросов оставался без ответа: например, вопрос о механизме иммунитета против чумы в результате прививок псевдотуберкулёзного микроба или о том, какой из антигенов этого микроба необходим для развития иммунитета. Почти ничего не было известно и о том, что происходит в организме животных при введении ему аттенуированных штаммов Y. pseudotuberculosis. Учитывая все сказанное, мы в течение ряда лет занимались изучением различных аспектов гетерологичного иммунитета против чумы [Домарадский И. В., 1971, 1973]. Не останавливаясь подробно на всех результатах наших работ, поскольку они представляют интерес в основном для специалистов, отметим лишь следующее.

Напряженный иммунитет против чумы вызывают только живые культуры, не зависимо от серологического типа возбудителя псевдотуберкулёза. С помощью убитых культур или отдельных компонентов его клеток (в том числе О-антигена) подобный иммунитет вызвать не удается.

Некоторые штаммы возбудителя псевдотуберкулёза по своей иммуногенности превосходят штамм EV-76 Y. pestis. Наряду с этим имеются штаммы, которые менее иммуногенны. При прочих равных условиях отмечается известный параллелизм между вирулентностью штаммов возбудителя псевдотуберкулёза и напряженностью иммунитета против чумы. Влияние кратности иммунизации заметно проявляется лишь при работе со слабовирулентными штаммами.

У животных иммунизированных возбудителем псевдотуберкулёза, отмечается интенсивный фагоцитоз микробов чумы макрофагами, причём в отдельных случаях фагоцитарная реакция начинается раньше и выражена сильнее, чем при иммунизации гомологичной вакциной.

Эти данные были получены нами много лет назад, Теперь к ним можно добавить новые факты. В частности, показано, что развитие иммунитета против чумы не зависит от присутствия pCad у Y. pseudotuberculosis, а, следовательно, и таких общих для обоих микробов антигенов, как V и W, и ряд других поверхностных белков, связанных с pCad [Simone M. et al., 1985][26]. Тем не менее вопрос о том, какой же из антигенов Y. pseudotuberculosis играет главную роль в развитии иммунитета против чумы остается открытым, что впрочем не мешает решению практических задач.

Еще в 1962 г. совместно с моими коллегами из Иркутского противочумного института я попытались создать «химическую» вакцину против чумы, комбинируя антигены Y. pestis и Y. pseudotuberculosis, но соответствующие опыты довести до конца не удалось. Однако позднее это смог сделать мой ученик C. М. Дальвадянц [1990]. Его «химическая» вакцина состоит из двух компонентов — FI и ОСА Y. pseudotuberculosis, преимущества которого перед ОСА чумного микроба показаны как самим С. М. Дальвадянцем, так и Т. М. Тараненко [1988]. Эта вакцина, вызывающая напряженный иммунитет к чуме, хотя и уступает штамму EV, но оставляет за собой убитую вакцину USF (см. раздел 6). Однако «химическая» вакцина превосходит штамм EV по ревакцинирующему эффекту: у морских свинок, иммунизированных штаммом EV, она вызывает большую степень устойчивости к чуме, чем повторная вакцинация штаммом EV. Кроме того, преимуществом «химической» вакцины является ареактогенность и то, что её можно применять на фоне профилактики чумы с помощью антибиотиков.

Вакцина С. М. Дальвадянца прошла испытания на людях и получила официальное признание.

Несколько слов об опытах по иммунизации против чумы с помощью Y. enterocolitica, которые пока представляют лишь теоретический интерес. В значительной мере соответствующие работы индуцировались попытками таким путем полнее разобраться в функциях плазмиды pCad и выяснить особенности экспрессии её генов у каждой из трех иерсиний. Подкупало, по-видимому, и то, что сыворотки людей и животных, переболевших чумой, псевдотуберкулёзом или кишечным иерсиниозом, содержат общие антитела к поверхностным белкам, связанным с этой плазмидой [Bolin I. et al., 1985].

Как показали J. M. Alonso и соавт. [1978, 1980], мыши, зараженные внутривенно или перорально Y. enterocolitica (серотипами 03 или 08), становятся резистентными к летальным дозам Y. pestis. Эта устойчивость к чуме сохраняется даже тогда, когда Y. enterocolitica не высевается из внутренних органов животных, хотя в фекалиях иерсиния обнаруживается в течение 3 нед. Далее оказалось, что с антителами защита мышей от чумы не связана, но её можно передать с помощью лимфоидных элементов пейеровых бляшек (групповые лимфатические фолликулы). Как нам кажется, последний факт служит еще одним доказательством клеточного механизма защиты от чумы.

Продолжив опыты, J. M. Alonso и соавт. [1981] для заражения мышей использовали культуру Y. enterocolitica 03, выращенную при температуре 25 °C, и получили такие же результаты, а также обнаружили у мышей гиперчувствительность к чуме замедленного типа. В противоположность этому, «38-градусные» культуры ни защиты против чумы, ни гиперчувствительности у мышей не вызывали. Выяснилось, что при 38 °C селекционировались авирулентные клетки Y. enterocolitica, теряющие способность защищать мышей против чумы, однако при однократном выращивании их при 25 °C эта способность (но не вирулентность) восстанавливалась. На основании сказанного был сделан вывод, что в защите против чумы температурозависимые факторы вирулентности Y. enterocolitica роли не играют и что у Y. pestis и Y. enterocolitica имеются общие протективные антигены [Barber C., Eylan E., 1976].

Иные результаты получили D. Mazigh и соавт. [1984]. Во-первых, они показали, что защиту против чумы можно вызвать не только с помощью серотипов 03, но и 05, 09 и 27, а, во-вторых, что эта защита тесно связана с наличием у соответствующих штаммов плазмиды pCad. Однако с их результатами трудно согласовать данные [Simone M. et al., 1985], о которых говорилось выше.

Остается добавить, что в отличие от других иерсиний, возбудитель кишечного иерсиниоза обладает антигеном Кунина [Diaz R. et al., 1985], хотя ранее он был обнаружен также у Y. pestis и Y. pseudotuberculosis [LeMinor L., 1979]. Последнее послужило даже одним из аргументов в пользу переноса всех трех бактерий из семейства Pasteurellaceae в семейство кишечных бактерий.

И еще одно замечание. Защиту от Y. enterocolitica 03, 09 или 05В с помощью Y. pseudotuberculosis IV у мышей приписывают общности их O-антигенов [Uchida I. et al., 1982]