4. Варианты структурной гипотезы

4. Варианты структурной гипотезы

Итак, несколько экспериментальных данных говорят о возможности таких структурных изменений, которые сохраняются при митозе и при репликации, могут передаваться в ряду клеточных поколений и обеспечивают эпигенетическую наследственность и стабильность дифференцировки.

Наиболее простым объяснением структурных изменений в хромосомах является возможность изменения первичной структуры ДНК. Если такие изменения происходят в обеих или даже в одной из двух цепей ДНК, то естественно, что далее они передаются путем обычной репликации всем потомкам той клетки, в которой эти изменения в первый раз произошли. Ho половыми клетками эти клетки уже стать не могут, или надо предусмотреть механизм, восстанавливающий первоначальную первичную структуру ДНК.

В литературе существует несколько гипотетических схем, объясняющих, как мог бы в ходе развития в результате действия определенных ферментов один нуклеотид, оставаясь в составе ДНК, превратиться в другой. И действительно, в отдельных работах такие изменения были отмечены, хотя механизм и молекулярная природа этих изменений неясны, да и сами факты требуют подтверждения. Кроме того, изменения в отдельных нуклеотидах так незначительно сказываются на общем составе ДНК, что заметить их обычными методами невозможно.

Существует еще один путь изменения ДНК — это ее модификация посредством метилирования. В клетке известен особый класс ферментов — метилазы, которые присоединяют CH3-группу к некоторым цитозиновым основаниям ДНК. Метилируются далеко не все цитозины, и доступность метилазам зависит от окружающих нуклеотидов. А это означает, что метилирование может быть достаточно специфичным. И действительно, есть данные, показывающие, что метилирование ДНК заметно выше в неактивных генах. Вместе с тем есть и менее специфичные метилазы, которые метилируют цитозин, лежащий вблизи метилцитозина, но на другой нити ДНК. Это создает возможность сохранения метилирования во время репликации. При образовании двух новых двойных спиралей ДНК старая нить в них сохранит метильные группы. Ho малоспецифическая метилаза тут же восстановит метилирование и на другой нити.

Факты самых последних лет подтверждают эти представления: содержание метилцитозина намного ниже в активных генах в клетках многих животных. Более того, подтвержден и механизм репликации метилированных состояний, т. е, поддержания метилированных оснований в ряду клеточных поколений. Однако получены и другие факты: в ядрах дрозофилы ДНК оказалась совершенно неметилированной.

Если изменения первичной структуры ДНК путем замещения отдельных нуклеотидов остаются проблемой и, во всяком случае, требуют подтверждений, то изменения путем переноса больших участков ДНК и, может быть, потери некоторых последовательностей определенно доказаны. В последнее время обнаружено, что в развитии дрозофилы происходит, по-видимому, случайный перенос участков ДНК в другие части хромосомы, что сказывается на проявлении действия генов. Ho наиболее убедительными являются изменения строения генов иммуноглобулинов, для которых было показано, что при дифференцировке лимфоцитов происходит закономерное сближение нескольких районов ДНК. Подробнее мы рассмотрим этот вопрос в следующей главе. Если такие переносы или делеции показаны для одних случаев дифференцировки, то мы вправе ожидать, что и в других случаях события такого порядка тоже возможны.

Среди структурных механизмов эпигенетического наследования можно говорить также о «недо- и перерепликации» ДНК. Известно, что при образовании политенных хромосом у насекомых некоторые их участки реплицируются меньшее число раз, чем остальные части хромосом. Наоборот, при амплификации ДНК в ооцитах группа рибосомных генов реплицируется избирательно. Возможность подобных явлений позволяет предположить и такие способы изменения генома. Изменения «высших» структур ДНК, т. е. изменения характера ее спирализации или укладки в хромосоме, изменения характера связи ДНК с белками и т. д., также могут выдвигаться в качестве эпигенетических механизмов. Так, в ряде работ болгарского ученого Цанева и американца Вайнтрауба обсуждаются возможности сохранения в процессе репликации ДНК особенностей строения нуклеосом. Авторы этих гипотез предполагают, что местные модификации гистонов путем, например, их фосфорилирования или ацетилирования (такие модификации гистонов действительно происходят при активировании репликации или транскрипции) могут передаваться на обе вновь образующиеся молекулы ДНК и таким образом размножать раз созданные отличия гистонов, лежащих в районе того или иного гена. Эти представления, однако, встречают пока много трудностей и не получили еще надежного экспериментального подтверждения.

Мы можем заключить эту главу приблизительно тем же, с чего она началась. Эпигенетическая наследственность, или, иначе, сохранение дифференцировки в ходе клеточных делений, — факт, требующий своего объяснения. Несмотря на всю привлекательность «метаболических» гипотез, они не могут объяснить ряд фактов, что заставляет прибегать к созданию гипотез о «структурном» механизме эпигенетического наследования. И хотя сегодня мы не располагаем надежными экспериментальными данными о «структурных» механизмах такого наследования (что верно и для «метаболических» гипотез), некоторые гипотезы об изменении структуры ДНК не кажутся совсем невероятными.