Глава 22. Метаболизм холестерола. Биохимия атеросклероза

Глава 22. Метаболизм холестерола. Биохимия атеросклероза

Холестерол – стероид, характерный только для животных организмов. Основное место его образования в организме человека – печень, где синтезируется 50% холестерола, в тонком кишечнике его образуется 15–20%, остальное количество синтезируется в коже, коре надпочечников и половых железах. Источники формирования фонда холестерола и пути его расходования представлены на рис 22.1.

Рис. 22.1. Формирование и распределение фонда холестерола в организме.

Холестерол организма человека (суммарное количество около 140 г) условно можно разделить на три пула:

 1. пул А (~ 30 г), быстрообменивающийся, состоит из ХС кишечной стенки, плазмы крови, печени и других паренхиматозных органов, обновление происходит за 30 сут (1 г/сут);

2. пул Б (~ 50 г), медленнообменивающийся ХС остальных органов и тканей;

3. пул В (~ 60 г), очень медленнообменивающийся ХС спинного и головного мозга, соединительной ткани, скорость обновления исчисляется годами.

Синтез холестерола происходит в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека. Он проходит в 3 этапа: первый заканчивается образованием мевалоновой кислоты, второй – образованием сквалена (углеводород линейной структуры, состоящий из 30 углеродных атомов). В ходе третьего этапа сквален превращается в молекулу ланостерола, далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол.

В некоторых тканях гидроксильная группа холестерола этерифицируется с образованием эфиров. Реакция катализируется внутриклеточным ферментом АХАТ (ацилКоА:холестеролацилтрансферазой). Реакция этерификации происходит также в крови в ЛПВП, где находится фермент ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза). Эфиры холестерола – форма, в которой он транспортируется кровью или депонируется в клетках. В крови около 75% ХС находится в виде эфиров.

Регуляция синтеза холестерола осуществляется путем влияния на активность и количество ключевого фермента процесса – 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы).

Это достигается двумя способами:

1. Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. Инсулин стимулирует дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её тем самым в активное состояние. Следовательно, в абсорбтивный период синтез ХС увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза – ацетил-КоА. Глюкагон оказывает противоположное действие: через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. В результате синтез ХС в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

2. Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. ХС (конечный продукт метаболического пути) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез, аналогичный эффект вызывают и жёлчные кислоты.

Транспорт холестерола кровью осуществляется в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного ХС, определяют его потоки между органами и выведение из организма. Экзогенный ХС доставляется в печень в составе остаточных ХМ. Там вместе с синтезированным эндогенным ХС он формирует общий фонд. В гепатоцитах ТАГ и ХС упаковываются в ЛПОНП, и в таком виде секретируются в кровь. В крови ЛПОНП под действием ЛП-липазы, гидролизующей ТАГ до глицерола и жирных кислот, превращаютя сначала в ЛППП, а затем и в ЛПНП, содержащие до 55% ХС и его эфиров. ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани (70% ХС и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП). Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.

Если количество ХС, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток ХС из крови. При снижении концентрации свободного ХС в клетке, наоборот, синтез рецепторов активируется. В регуляции синтеза рецепторов ЛПНП участвуют гормоны: инсулин, трийодтиронин и половые гормоны увеличивают образование рецепторов, а глюкокортикоиды – уменьшают.

В так называемом «обратном транспорте холестерола», т.е. пути, обеспечивающем возвращение ХС в печень, основную роль играют ЛПВП. Они синтезируются в печени в виде незрелых предшественников, которые практически не содержат ХС и ТАГ. В крови предшественники ЛПВП насыщаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток. В переносе ХС в ЛПВП участвует фермент ЛХАТ, находящийся на их поверхности. Этот фермент присоединяет остаток жирной кислоты от фосфатидилхолина (лецитина) к ХС. В результате образуется гидрофобная молекула эфира холестерола, которая перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, незрезые ЛПВП, обогащаясь ХС, превращаются в ЛПВП₃ – зрелые и более крупные по размерам частицы. ЛПВП₃ обменивают эфиры холестерола на ТАГ, содержащиеся в ЛПОНП и ЛППП при участии специфического белка, переносящего эфиры холестерола между липопротеинами. При этом ЛПВП₃ превращаются в ЛПВП2, размер которых увеличивается за счет накопления ТАГ. ЛПОНП и ЛППП под действием ЛП-липазы превращаются в ЛПНП, которые в основном и доставляют ХС в печень. Небольшая часть ХС доставляется в печень ЛПВП2 и ЛППП.

Синтез жёлчных кислот. В печени из ХС синтезируется 500–700 мг жёлчных кислот в сутки. Их образование включает реакции введения гидроксильных групп при участии гидроксилаз и реакции частичного окисления боковой цепи ХС (Рис. 22.2):

Рис. 22.2. Схема образования жёлчных кислот.

Первая реакция синтеза – образование 7-a-гидроксихолестерола – является регуляторной. Активность фермента, катализирующего эту реакцию, ингибируется конечным продуктом пути – жёлчными кислотами. Еще одним механизмом регуляции является фосфорилирование/дефосфорилирование фермента (активна фосфорилированная форма 7-a-гидроксилазы). Возможна и регуляция путем изменения количества фермента: ХС индуцирует транскрипцию гена 7-a-гидроксилазы, а жёлчные кислоты репрессируют. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез 7-a-гидроксилазы, а эстрогены – репрессируют. Такое влияние эстрогенов на синтез жёлчных кислот объясняет, почему желчнокаменная болезнь встречается у женщин в 3–4 раза чаще, чем у мужчин.

Образовавшиеся из ХС холевую и хенодезоксихолевую кислоты называют «первичными жёлчными кислотами». Основная масса этих кислот подвергается коньюгации – присоединению молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчной кислоты. Коньюгация начинается с образования активной формы желчных кислот – производных КоА, затем присоединяются таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта коньюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты. Они являются значительно более сильными эмульгаторами, чем исходные жёлчные кислоты. Коньюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина в организме ограничено. В кишечнике небольшое количество коньюгатов первичных жёлчных кислот под действием ферментов бактерий превращаются во вторичные жёлчные кислоты. Дезоксихолевая кислота, образующаяся из холевой, и литохолевая, образующаяся из дезоксихолевой, хуже растворимы и медленнее всасываются в кишечнике.

Около 95% жёлчных кислот, попавших в кишечник, возвращаются в печень через воротную вену, затем опять секретируются в жёлчь и повторно используются в эмульгировании жиров. Этот путь жёлчных кислот называется энтерогепатической циркуляцией. С фекалиями в основном удаляются вторичные жёлчные кислоты.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС.

Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в мицеллярном состоянии. Причинами, приводящими к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС в жёлчи являются: пища, богатая ХС, высококалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.

У большинства больных ЖКБ синтез ХС увеличен, а синтез жёлчных кислот из него замедлен, что приводит к диспропорции количества ХС и жёлчных кислот, секретируемых в жёлчь. В итоге ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вязкий осадок, который постепенно затвердевает. Иногда он пропитывается билирубином, белками и солями кальция. Камни могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС, билирубина, белков и кальция. Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные – коричневые разных оттенков.

В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, она постепенно растворяет холестериновые камни, однако это медленный процесс, длящийся несколько месяцев.

Биохимия атеросклероза

Атеросклероз – это патология, характеризующаяся появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки. Одна из основных причин развития такой патологии – нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. У пациентов, страдающих атеросклерозом, повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП. Существует обратная зависимость между концентрацией ЛПВП и вероятностью развития атеросклероза. Это согласуется с представлениями о функционировании ЛПНП как переносчиков ХС в ткани, а ЛПВП – из тканей.

Базовой метаболической «предпосылкой» развития атеросклероза является гиперхолестеролемия. (повышенное содержание холестерола в крови).

Гиперхолестеролемия развивается:

1. вследствие избыточного поступления ХС, углеводов и жиров;

2. генетической предрасположенности, заключающейся в наследственных дефектах структуры рецепторов ЛПНП или апоВ-100, а также в повышенном синтезе или секреции апоВ-100 (в случае семейной комбинированной гиперлипидемии, при которой в крови повышены концентрации и ХС и ТАГ).

Важную роль в механизмах развития атеросклероза играет модифицирование ЛП. Изменения нормальной структуры липидов и белков в составе ЛПНП делает их чужеродными для организма и поэтому более доступными для захвата фагоцитами.

Модифицирование ЛП может происходить по нескольким механизмам:

1. гликозилирование белков, происходящее при увеличении концентрации глюкозы в крови;

2. перекисная модификация, приводящая к изменениям липидов в липопротеинах и структуры апоВ-100;

3. формирование аутоиммунных комплексов ЛП-антитело (изменённые ЛП могут становиться причиной образования аутоантител).

Модифицированные ЛПНП поглощаются макрофагами. Этот процесс не регулируется количеством поглощенного ХС, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки», которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к формированию липидных пятен или полосок в стенке кровеносных сосудов. На этой стадии эндотелий сосудов может сохранять свою структуру. При увеличении количества пенистых клеток происходит повреждение эндотелия. Повреждение способствует активации тромбоцитов. В результате они секретируют тромбоксан, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, а также начинают продуцировать тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию гладкомышечных клеток. Последние мигрируют из медиального во внутренний слой артериальной стенки, способствуя таким образом росту бляшки. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью, клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС откладывается в межклеточном пространстве. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.