Бешеные коровы и вампиры

Оказывается, способ разрезания APP – в трех участках с образованием провоцирующего болезнь Альцгеймера квартета или в одном участке с образованием питающего нейроны дуэта – определяется, среди прочего, молекулой, которая связывается с предшественником бета-амилоида. Если APP захватывает молекулу под названием нетрин-1 («netr» на санскрите значит «ведущий»), то он режется на две части, т. е. на sAPP? и ?CTF, которые, борясь с заболеванием, способствуют росту аксонов, укрепляют синаптическое и нейронное здоровье и предотвращают гибель клеток (2).

Если APP захватывает бета-амилоид, то он режется в трех участках и в результате получается квартет – виновник болезни Альцгеймера. Этот квартет, как вы помните, уже содержит бета-амилоид. То есть получается следующее: когда бета-амилоид, который выходит из лона APP, связывается с APP, то заставляет его вырабатывать больше бета-амилоида!

Рис. 5. APP (предшественник бета-амилоида) может способствовать росту нейритов и укреплению синапсов, а вместе с тем формированию и поддержанию памяти или ретракции данных областей и, соответственно, потере памяти. Когда нетрин-1 связывается с APP, происходит развитие, когда пептид A? связывается с APP, происходит ретракция.

Вам, наверное, интересно знать, откуда вообще берется бета-амилоид. Это напоминает извечный вопрос о курице и яйце: нам нужен бета-амилоид, чтобы разрезать APP соответствующим образом и получить бета-амилоид. Однако не стоит забывать, что APP – рецептор зависимости, поэтому, чтобы спровоцировать выработку бета-амилоида, достаточно просто убрать трофическую поддержку, такую как нетрин-1.

Тот факт, что бета-амилоид заставляет APP производить больше бета-амилоида, свидетельствует о его прионных свойствах. Подобно прионам в организме бешеных коров бета-амилоид не нуждается в генетическом материале для воспроизведения себе подобных (именно так клетки синтезируют все другие белки). Они, как крошечные вампиры, «кусают» рецепторы APP и создают новых вампиров.

Вместе APP и бета-амилоид «затягивают» так называемую прионную петлю. По принципу порочного круга происходит непрерывное образование бета-амилоида, разрушающего нейроны и синапсы. Вот почему протокол ReCODE в первую очередь направлен на восстановление баланса APP за счет сокращения образования бета-амилоида (синаптокластическое расщепление) и увеличения доли синаптобластических пептидов sAPP? и ?CTF.

Давайте подведем итоги. У нейронов есть рецепторы под названием APP. Когда APP захватывает молекулу нетрин-1, плавающую во внеклеточной среде, он посылает сигнал, который позволяет нейрону оставаться здоровым и функциональным. Когда APP не удается захватить нетрин-1 и он испытывает нехватку трофической поддержки, то заставляет нейроны совершать самоубийство. Захват молекул оказывает двойной эффект на предшественника бета-амилоида: когда рецептор APP захватывает молекулу бета-амилоида, запускается каскад биохимических реакций, в результате которых он разрезается таким образом, что на свет появляется новый бета-амилоид. Молекул бета-амилоида становится больше, чем молекул нетрина-1. Соответственно, вероятность захвата бета-амилоида рецептором APP постепенно возрастает. APP перестает рассылать нейронам и синапсам сообщения: «Будьте живы и здоровы», а вместо этого толкает их на смерть.

Вот почему эффективное лечение болезни Альцгеймера должно основываться на том, чтобы склонить чашу весов в сторону синаптобластической сигнализации.

Рис. 6. APP-коннект. Как вы видите, существует множество факторов, способствующих нарушению баланса и развитию болезни Альцгеймера.

В ходе последующих экспериментов мы постарались выявить факторы (помимо нетрина-1 и бета-амилоида), способствующие достижению данного результата. Оказывается, что APP реагирует, т. е. подвергается прямому и непрямому воздействию, с несколькими десятками молекул. Важно отметить, что все они связаны с болезнью Альцгеймера: эстрогены и тестостерон, гормон щитовидной железы и инсулин, воспалительная молекула NF-kB и «молекула долголетия» сиртуин SirT1 (активируется ресвератролом, веществом, содержащимся в красном вине), витамин D и др. – влияют на рецепторы APP и то, на сколько фрагментов он будет разрезан. А еще сюда относятся сон, стресс и многое другое.

Эти факторы кажутся довольно разнородными, однако все они служат своего рода рычагом болезни Альцгеймера. Подобно Архимеду, желавшему перевернуть Землю, крошечные молекулы и иные факторы переворачивают мир внутри нас, заставляя APP уничтожать синапсы и нейроны или, наоборот, питать их.

Звучит довольно сложно, но такова суть дела. А чего вы ждали от процессов, происходящих в самой замысловатой и таинственной системе во вселенной – в человеческом мозге? Хотя можно взглянуть на происходящее как на рабочий цех.

Например, пекарню. Владелец рассчитывает доход от продажи выпечки и кондитерских изделий, проценты по вкладам и другие поступления. Этих средств должно хватать на оплату труда, закупку продуктов и материала, аренду помещения и т. д. Достаточно ли у пекарни средств, чтобы заплатить за электричество, если духовка будет работать шесть или семь дней в неделю? Чтобы нанять двух-трех ассистентов? А не пора ли отремонтировать старую духовку, установить дополнительный прилавок, покрасить облупившийся потолок или отправить на пенсию старого пекаря, который в последнее время путает градусы Цельсия и Фаренгейта?

Точно так же наш мозг постоянно анализирует поступающую и исходящую информацию, в какие структуры направить свои ресурсы, что заменить и что уничтожить. У него есть примерно один квадриллион энергии – именно столько нужно для работы синапсов. Когда приходит время сформировать воспоминание или освоить навык, ему нужно усовершенствовать старые синапсы или создать новые. Это требует энергии, строительных материалов, активности и других факторов. Каждый фактор имеет рецептор зависимости, который выступает в роли бухгалтера, учитывающего поступления: рецептор тестостерона, рецептор витамина D и др. отслеживают, как часто они активировались. Рецепторы зависимости сообщают свой статус APP, главному финансовому сотруднику. Мы выяснили, что APP является главным рецептором зависимости, реагирующим не на один единственный сигнал, а интегрирующий сигналы из разных источников. Он суммирует их и решает: хватит ли полученных средств на поддержание работы синапсов. Если да, значит, можно приступить к ремонту и расширению. APP посылает двух «агентов», знаменитый спасительный дуэт, наших старых добрых друзей: sAPP? и ?CTF. В результате мозг бросает все силы на рост и поддержание синапсов. Но если главный финансовый сотрудник APP решает, что доход недостаточен, он дает задание разрушительному квартету: sAPP?, бета-амилоиду, Jcasp и C31 провести синаптическое сокращение штатов в одном или нескольких участках мозга.

У молодых людей эти два процесса – синаптический рост и разрушение – пребывают в состоянии динамического равновесия. В период обучения происходит формирование и укрепление синапсов. Когда мы что-то забываем (марку машины, которая вчера стояла у подъезда дома), синапсы, воплощавшие – часто на короткий срок – данное воспоминание, распадаются, чтобы превратиться в синапсы, кодирующие более важную информацию. Активность «созидание-разрушение» пребывает в балансе, позволяя нашему мозгу хранить ценные данные и избавляться от мусора.

Однако с возрастом возникает нехватка компонентов, необходимых для роста и поддержания работы синапсов: гормонов, питательных веществ и др. Воспринимающие их рецепторы информируют APP о дефиците. За дело берется квартет, ведь мозг не в состоянии содержать такую гигантскую сеть синапсов, и начинается стратегическое, хорошо скоординированное сокращение штатов.

Это может выглядеть ужасно – что хорошего в потере нейронов и синапсов? но подобное сокращение не имеет сугубо патологическоий характер. Как заметил мой коллега доктор Алексей Куракин, «болезнь» Альцгеймера в большинстве случаев это даунсайзинг (уменьшение размера) обширной и очень важной синаптической сети. В каком-то смысле «массовое увольнение» полезно для мозга, ведь происходит следующее: мозг сохраняет только необходимые для жизни функции, чтобы не тратить энергию и ресурсы на формирование ненужной памяти. Между воспоминанием о том, как говорить (дышать или регулировать температуру тела) или о том, что было во вчерашней серии «Друзей», мозг выбирает первое. Таким образом, дорогие сердцу и часто повторяющиеся программы – рабочие навыки, хобби – попадают в категорию «свежей памяти».

В 55 ЛЕТ У НАЛЫ СТАЛИ ВОЗНИКАТЬ ПРОБЛЕМЫ НА РАБОТЕ. У нее диагностировали прогрессирующую деменцию. ПЭТ показала большое скопление амилоида в мозге, а генетический тест – наличие одной копии ApoE4 (от другого родителя она унаследовала копию ApoE3). Наличие амилоидных отложений и ApoE4 свидетельствовали о болезни Альцгеймера. МРТ показало уменьшение некоторых участков головного мозга, что происходит при наличии данного заболевания. По Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) она получила 6 баллов из 30, а позднее результат составил 0. Нала потеряла память, утратила способность одеваться, принимать душ, причесываться и обслуживать себя, хотя сохранила способность виртуозно играть на пианино.

Именно это состояние мы называем болезнью Альцгеймера. Конечно, какое утешение людям, страдающим данным заболеванием, знать, что их мозг сделал отчаянный «выбор» между жизненно важными функциями и иными способностями – памятью, мышлением, пониманием и представлением – тем, что делает нас людьми. Но такова суть дела. Если ваш главный «финансовый сотрудник» APP получает от рецепторов зависимости информацию о дефиците гормонов, витаминов, питательных веществ и других молекул, необходимых для поддержания существующих синапсов и формирования новых (новых воспоминаний), он запускает программу синаптического даунсайзинга. Согласно корпоративной философии «принят последним – уволен первым» сначала стираются свежие воспоминания, затем – более ранние. Самые ранние воспоминания уходят последними. Вот почему люди с болезнью Альцгеймера помнят свое детство восьмидесятилетней давности лучше, чем то, что было час назад. Синапсы, контролирующие жизненно важные функции, например дыхание, обычно сохраняются. А в конце, как облегчение, наступает смерть.

Тот факт, что на APP влияет множество молекул, повышая риск развития болезни Альцгеймера, не просто послужил основой программы ReCODE. Он объясняет, почему один единственный препарат – одобренный и экспериментальный – не может остановить, тем более обратить вспять ухудшение когнитивных функций при данном заболевании. Фармацевтические компании напоминали кровельщиков, которых пригласили починить крышу, поврежденную градинами размером с бейсбольный мяч. Вот они заделали одну дыру. Возможно, залили ее смолой, чтобы не проникала дождевая вода. Но между тем остальные тридцать пять дыр никуда не делись, и дом продолжает заливать.

Я упомянул тридцать шесть дыр неслучайно. Сотрудникам моей лаборатории удалось выявить тридцать шесть факторов, от которых зависит, будет ли APP провоцировать болезнь Альцгеймера или нет. Они влияют на риск развития заболевания, что было подтверждено обширными исследованиями. Виновников деменции может быть и больше, но, как я уже говорил ранее, на сотни счет не идет.

Крыша с 36 дырами

Рис. 7. Крыша с тридцатью шестью дырами. Как минимум насчитывается тридцать шесть виновников развития патофизиологии болезни Альцгеймера, и, устранив одного, невозможно добиться успеха. Лабораторные исследования выявляют размер «дыр» у каждого конкретного пациента.

Важно отметить, что прионная петля напрямую связана с нашим пониманием и методами устранения этих тридцати шести факторов. Есть некий порог, которого нужно достичь, чтобы склонить чашу весов в сторону противо-дементного пути APP. То есть нет смысла заделывать сразу все тридцать шесть дыр. Когда часть крыши отремонтирована, а остальные повреждения незначительны, дом сильно не затопит. Если перейти от сравнений к болезни Альцгеймера, получается, что наличия нескольких провоцирующих факторов еще недостаточно, чтобы разрушить нейроны в количестве, необходимом для развития заболевания. К сожалению, у нас нет возможности узнать, со сколькими из тридцати шести факторов человек может жить и оставаться здоровым, кроме того, размер каждого дефекта отличается в зависимости от генетики и биохимии пациента. Поэтому лучше устранить максимальное количество факторов, пока не наступит ощутимое улучшение. Именно это мы наблюдаем при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Как доказал доктор Дин Орниш, при устранении достаточного числа патофизиологических параметров, например, снизив массу тела и концентрацию триглицеридов в крови, вы очищаете артерии от бляшек и восстанавливаете работу сердечно-сосудистой системы. Даже если вы не заделаете все сердечно-сосудистые «дырки» – возможно, у вас неидеальная диета или небольшой стресс, то при условии соблюдения остальных пунктов лечебной программы сократите риск образования вредных отложений.

Выявив тридцать шесть факторов, которые влияют на то, пойдет ли мозг по разрушающему синапсы пути, который заканчивается болезнью Альцгеймера, или, наоборот, пойдет по сохраняющему синапсы пути, восстанавливая когнитивные функции и поддерживая здоровье мозга, мы имеем смелость утверждать: нет и не может быть универсальной таблетки, способной поддерживать правильную работу мозга и тем более поставить его на путь выздоровления при появлении первых признаков заболевания. Почему? Потому что такое лекарство должно:

• Снизить APP?-расщепление

• Снизить ?-расщепление

• Увеличить ?-расщепление

• Снизить расщепление каспазы-6

• Снизить расщепление каспазы-3

• Предотвратить олигомеризацию бета-амилоида

• Повысить уровень неприлизина

• Повысить уровень инсулин-деградирующих ферментов

• Повысить утилизацию бета-амилоида с помощью микроглии

• Повысить уровень аутофагии

• Повысить уровень BDNF (нейротрофический фактор мозга)

• Повысить уровень нетрина-1

• Повысить уровень ADNP (нейропротекторный белок)

• Повысить уровень VIP (вазоактивный интестинальный пептид)

• Снизить гомоцистеин

• Повысить активность PP2A (фосфатаза-2)

• Снизить уровень фосфо-тау

• Повысить фагоцитарный индекс

• Повысить чувствительность к инсулину

• Повысить чувствительность к лептину

• Улучшить аксоплазматичесий транспорт

• Улучшить работу митохондрий и биогенез

• Снизить окислительный стресс и оптимизировать выработку АФК (активные формы кислорода)

• Улучшить холинергическую нейропередачу

• Увеличить синаптобластическую сигнализацию

• Сократить синаптокластическую сигнализацию

• Восстановить долговременную потенциацию

• Оптимизировать уровень эстрадиола

• Оптимизировать уровень прогестерона

• Оптимизировать соотношение E2:P (эстрадиол – прогестерон)

• Оптимизировать уровень свободного гормона T3

• Оптимизировать уровень свободного гормона T4

• Оптимизировать уровень ТТГ (тиреотропный гормон)

• Оптимизировать уровень прегненолона

• Оптимизировать уровень тестостерона

• Оптимизировать уровень кортизола

• Оптимизировать уровень DHEA (дегидроэпиандростерон)

• Оптимизировать секрецию и сигнализацию инсулина

• Активировать PPAR-? (гамма-рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами)

• Уменьшить воспаление

• Увеличить уровень резолвинов

• Усилить детоксификацию

• Улучшить васкуляризацию

• Увеличить уровень cAMP (циклический аденозинмонофосфат)

• Повысить уровень глутатиона

• Стать источником синаптических компонентов

• Оптимизировать уровень всех металлов

• Повысить концентрацию ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)

• Повысить сигнализацию витамин D-рецепторов

• Повысить уровень SirT1 (сиртуин-1)

• Снизить уровень NF-?B (ядерный фактор «каппа-би»)

• Увеличить длину теломер

• Сократить появление глиальных рубцов

• Способствовать восстановлению тканей головного мозга с помощью стволовых клеток

И это еще не все. Как вы видите, довольно внушительный список для одного препарата. Сочетание лекарственных средств (экспериментальных или одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) с комплексной терапией вполне обосновано с механистической точки зрения. В таком случае многие препараты, продемонстрировавшие свою неэффективность в ходе клинических испытаний, могут оказаться вполне уместными. Обычно лекарства устраняют одну или несколько проблем, поэтому, если не контролировать десятки других провоцирующих болезнь Альцгеймера процессов, монотерапия не сработает. Это подтверждает и наличие множества факторов, влияющих на баланс пластичности. Именно поэтому испытание потенциального лекарства вкупе с терапевтической программой, как, например, ReCODE, повышает вероятность положительного результата.