Эволюционная значимость обратной связи сомы и зародышевой линии
Эволюционная значимость обратной связи сомы и зародышевой линии
Сейчас мы попытаемся ответить на вопрос, поставленный в конце главы 4. Поскольку иммунная система ныне живущих позвоночных, по-видимому, хорошо приспособлена к ответу на неожиданные антигены, есть ли сейчас нужда в обратной связи сомы и зародышевой линии? Для ответа на этот вопрос рассмотрим вероятные события в эволюции позвоночных, которые привели к появлению генов антител. Мы считаем, что, рассмотрев все известные генетические данные, можно дать следующее простейшее объяснение эволюции V-генов антител.
• Первым шагом было появление в зародышевой линии позвоночных небольшого числа вариабельных генов. Это произошло во время Кембрийского «взрыва» примерно 550-500 миллионов лет назад. Набор тесно сцепленных, хотя и различных генов мог возникнуть только в результате удвоения одного исходного гена и последующих мутационных изменений в образовавшихся дупликациях. Считается, что дуп-ликации генов появляются вследствие неравного кроссин-говера. Он происходит у организмов, размножающихся половым путем, в ходе мейоза, приводящего к образованию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) с гаплоидньш набором хромосом. Повторные дупликации и последующие мутации приводят к образованию рядов тесно сцепленных генов (тандемов) [15].-
• Затем, должен был существовать интенсивный отбор в пользу тех организмов, которые способны к соматическому ги-пермутированию V-генов. Это позволяло создавать большой репертуар антител для борьбы с инфекционными заболеваниями быстрее, чем медленно мутирующий небольшой набор генов зародышевой линии.
• Кроме того, должно было существовать давление отбора на увеличение репертуара V-генов зародышевой линии. Случайные мутации в половых клетках и последующий естественный отбор были бы чрезвычайно медленным способом построения такого репертуара. Кроме того, как мы уже обсуждали, эволюция гетеродимерных антигенсвязывающих центров антител и сегментация генов зародышевой линии, требующая соматической перестройки последовательностей ДНК, заметно ослабляют скорость отбора V-генов зародышевой линии. Каждое изменение структуры V-гена зародышевой линии требовало бы также образования нового репертуара генов. В этих условиях обратная связь успешных функциональных му-тантных последовательностей V-генов сомы и зародышевой линии давала бы большие селективные преимущества.
Нужно ли соматическое мутирование современным позвоночным? Конечно, соматическое гипермутирование можно продемонстрировать экспериментально. Однако в некоторых экспериментах с инбредными мышами и патогенными вирусами (гл. 3) показано, что в ходе антивирусного ответа соматические мутации или не происходят, или, если происходят, ничего не добавляют к иммунному ответу. В самом деле, в настоящее время соматическое гипермутирование само по себе кажется почти неуместным. Существующее в зародышевой линии разнообразие генетических элементов, кодирующих тяжелые и легкие цепи антител, и комбинаторные возможности соматических клеток, которые обеспечивают быстрое образование большого репертуара антител, достаточны для ответа на неожиданности. Поэтому у ныне живущих позвоночных соматическое гипермутирование, должно быть, излишне. Тем не менее, возможно, оно до сих пор дает селективное преимущество как источник новых успешных открытых рамок считывания, возвращающихся в зародышевую линию. Его действие может уменьшать вредный эффект случайного генетического дрейфа, который потенциально направлен на уменьшение репертуара V-генов зародышевой линии в результате появления стоп-кодонов в кодирующих участках из-за точковых мутаций или вставок/потерь нуклеотидов. Короче, роль обратной связи сомы и зародышевой линии у современных позвоночных, возможно, состоит в «генетическом домашнем хозяйстве»: она поддерживает открытые рамки считывания в тандемном наборе V-генов зародышевой линии.