6. Белки trxG: активаторы или антирепрессоры?

Еще одна важная проблема касается функциональных отношений между репрессорами PcG и активаторами trxG. Играют ли эти регуляторные белки независимые роли в активации и репрессии или же они функционируют в прямом противодействии, чтобы поддерживать наследуемое состояние? Недавние генетические исследования показывают, что удаление комплексов PcG обычно реактивирует гены даже в отсутствие TRX и ASH1 (Klymenko and Muller, 2004), что позволяет предположить, что белки trxG с активностью метилтрансферазы гистонов могут функционировать как антирепрессоры PcG в противоположность активаторам (рис. 12.8).

И биохимические, и генетические анализы доказывают, что могут существовать прямые связи между функцией trxG и функцией PcG. Одно интересное свойство белков PcG заключается в том, что они способны репрессировать транскрипцию, когда оказываются вблизи практически любого гена, транскрибируемого PH К-полимеразой И. Члены trxG, играющие глобальную роль в транскрипции, — в том числе BRM, KIS и другие члены trxG, участвующие в ремоделинге хроматина, — оказываются таким образом превосходными кандидатами на роль прямых мишеней репрессоров PcG (рис. 12.8). Один из главных комплексов PcG, комплекс PRC1, блокирует функцию комплексов ремоделинга из семейства SWI/SNF, очевидно путем блокирования доступа этого комплекса к матрице (Francis et al., 2001). Это согласуется с представлением о том, что один механизм репрессии PcG мог бы заключаться в том, чтобы предотвращать АТФ-зависимый ремоделинг членами trxG. Комплекс Brahma и PRC1 связывает, сверх того, тот факт, что оба они непосредственно взаимодействуют с белком Zeste — белком, играющим сложную роль в регулировании экспрессии генов у Drosophila, который мог бы способствовать прямым «переговорам» между этими двумя комплексами.

Вторым белком, связывающим белки PcG и белки trxG, является фактор GAGA, который кодируется геном Trithorax-like и который, таким образом, является членом trxG (Farkas et al., 1994). Этот белок может функционировать в некоторых промоторах как сиквенс-специфичный активаторный белок, но и является также заметным членом группы белков, которые связываются с репрессивным элементом Polycomb (PRE — Polycomb Repressive Element; глава 8). Нуклеотидные последовательности PRE управляют функцией PcG, и по крайней мере один PRE может действовать как модуль памяти, будучи присоединен к репортерному конструкту, что подчеркивает важность этих последовательностей. Нуклеотидные последовательности, связывающиеся с фактором GAGA, играют важную роль в функционировании PRE, и предполагается, что привязка белка GAGA к ДНК усиливает связывание и функционирование PRC1 (Mahmoudi and Verrijzer, 2001). Таким образом, фактор GAGA мог бы играть ключевые роли в поддержании активации (через его активирующие транскрипцию свойства) и в поддержании репрессии (через взаимодействия с белками PcG). Важная проблема для будущих исследований — понять, почему такие белки, как GAGA и Zeste оказываются взаимодействующими как с активирующей, так и с репрессирующей машинами, обеспечивающими поддержание состояния.