7.2. Паттерны модификаций

Некоторые экспериментальные данные указывают на структурное изменение хроматина определенными HPTMs (модель 1). Это может быть результатом изменения заряда одного гистонового остатка или кластера таких остатков. Это особенно верно в тех случаях, когда остатки ацетилированы или фосфорилированы, что уменьшает положительный заряд участков гистона (см. раздел 5 главы 3). Такие c/s-изменения могут менять межнуклеосомные интервалы и снижать сродство гистонов к отрицательно заряженной ДНК, примером чего являются отрицательно заряженные пэтчи, встречающиеся на линкерном гистоне (Dou and Gorovsky, 2002). Эти типы HPTMs могут быт кумулятивными по своему влиянию, например, на транскрипционную активацию или для создания хроматиновых структур более высокого порядка, а не для производства двоичного эффекта «включено/ выключено» (Kurdistani et al., 2004; Henikoff, 2005).

Еще одна модель для «конечного результата» [«output»] мириад HPTMs сводится к тому, что код является сложным и считывается паттернами, а нередко и в форме временных последовательностей. Согласно этим взглядам, сложность паттернов в трехмерном пространстве и на протяжении какого-либо процесса, требующего многих связанных с хроматином этапов, таких, например, как транскрипция, дает осмысленный механистический результат. Были идентифицированы два типа паттернов НРТМ. Во-первых, имеются паттерны на одном и том же гистоновом «хвосте», или в «cis»-конфигурации, и, во-вторых, паттерны на разных гистоновых «хвостах», или в «trans»-конфигурации. Лучше всего охарактеризованный cis-паттерн находится между H3S10ph и H3K14ас на аминотерминальном «хвосте» (Cheung et al., 2000; Lo et al., 2000), где H3S10ph ведет к H3K14ac. Механизм, лежащий в основе установления этого паттерна, выяснен в структурных деталях: ацетилируюший фермент связывается с предварительно фосфорилированным «хвостом» H3, проявляя повышенное сродство благодаря большему числу контактных точек аминокислотной боковой цепи (Clements et al., 2003). Другими c/s-паттернам и являются ацетилирование H3K23 и метилирование H3R17 (Daujat et al., 2002) и метилирование H3R3 и ацетилирование H4K8 (Wang et al., 2001).

Как описано выше, был идентифицирован один trans-«хвостовой» паттерн, где первоначальное убиквитилирование H2BK123 ведет к метилированию H3K4 (Bnggs et al., 2002; Dover et al., 2002; Sun and Allis, 2002). Механизм, связывающий эти HPTMs, не выяснен, хотя существуют несколько возможных гипотез. Поскольку это связь от одной большой модификации (убиквитин) к несоседней НТРМ, одна из моделей предполагает, что убиквитин, как перемычка, закрепляет хроматин в открытом состоянии [ubiquitin wedges the chromatin open, like a crowbar] и делает возможным доступ метилирующего энзима к его сайту. Вторая общая модель сводится к тому, что H2BK123ub1 функционирует таким образом, что рекрутирует эффекторные белки, аналогично роли других HPTMs. Некаталитическая часть протеасомы требует для ассоциации хроматина убиквитилирования Н2В (Ezhkova and Tansey, 2004), и функционирование элонгационного комплекса FACT стимулируется убиквитилированием Н2В (Pavriet al., 2006), хотя еще не было показано, чтобы какой-либо комплекс непосредственно связывался бы с убиквитилированием Н2В.