3.4 МеСР2 и синдром Ретта

Существование множественных связывающихся с метил-CpG белков с репрессивными свойствами говорит о том, что эти белки могут быть важными медиаторами сигнала метилирования. Это наиболее поразительным образом иллюстрируется тем, что мутации в гене МЕСР2 человека оказываются ответственными за серьезное нейрологическое нарушение, называемое синдромом Ретга (Rett syndrome, RTT). RTT поражает женщин, гетерозиготных по новым мутациям в сцепленном с Х-хромосомой гене МЕСР2(табл.

18.2) (Amir et al., 1999). Благодаря инактивации случайной Х-хромосомы больные оказываются мозаиками по экспрессии либо мутантного гена, либо гена дикого типа (wt). Пораженные синдромом девочки развиваются внешне нормально 6—18 месяцев, после чего у них наступает кризис, после которого они остаются с сильно нарушенными моторными навыками, повторяющимися движениями рук, аномальным дыханием, микроцефалией и другими симптомами (табл. 18.2). Мужчины, гемизиготные по таким же мутациям, не выживают. Лишенные Меср2мыиш рождаются и развиваются нормально на протяжении нескольких недель, но в возрасте 6 недель приобретают ряд нейрологических симптомов, которые в возрасте приблизительно 10 недель приводят их к гибели. Несколько особенностей этого задержанного фенотипа, который полностью пенетрантен, напоминают синдром Ретга у человека (Amir et al., 1999). Условная делеция гена Меср2, затрагивающая только мозг мыши, вызывает те же симптомы, что и делеция Меср2 в целой мыши (табл. 18.2) (Chen et al., 2001; Guy et al., 2001). Следовательно, хотя MeCP2 экспрессируется клетках такой мыши повсеместно, «нулевой» по Меср2 фенотип, по-видимому, полностью обусловлен его отсутствием в мозге. В соответствии с этим открытием, биохимические и иммуноцитохимические исследования позволили установить, что самые высокие уровни экспрессии МеСР2 — в мозге, особенно в нейронах. Существенно, что экспрессия МеСР2 в одних только нейронах предотвращает появление этого мышиного фенотипа (Luikenhuis et al., 2004).

С учетом роли МеСР2 как транскрипционного репрессора привлекательная гипотеза, объясняющая это заболевание, заключается в том, что гены в мозге, которые должны быть сайленсированы МеСР2, в его отсутствие избегают репрессии, и это приводит к аберрантной функции нейронов. Первый идентифицированный ген млекопитающих, служащий «мишенью» для МеСР2, кодирует нейротрофный фактор мозга (Bdnf) (Chen et al., 2003; Martinowich et al., 2003). Bdnf принадлежит к группе белков, синтезируемых в ответ на активность нейронов; полагают, он важен для превращения временных стимулов в долговременные изменения в активности мозга. Поэтому можно предполагать, что его неправильная регуляция играет роль в патологии RTT. Сообщалось об измененной экспрессии нескольких других генов у мышей, но масштабы этих эффектов невелики (менее чем трехкратные). Тем не менее, возможно, что одно или несколько этих изменений также вносят вклад в фенотип RTT.