3. Эпигенетическая регуляция идентичности и функции центромер

Для нормального наследования генетического материала требуется, чтобы после того как геном точно дуплицировался и репарировался в S-фазе, хромосомы надежно расходились во время митоза и мейоза. Центромеры были впервые определены в 1880 году Флемингом (Flemming) как цитологически видимая «первичная» перетяжка в хромосоме. В начале 1900-х годов центромеры были определены и генетически как хромосомные сайты, существенные для нормального наследования, и как участки с резко сниженной или даже вовсе отсутствующей мейотической рекомбинацией. В настоящее время мы определяем центромеру (CEN) как ДНК плюс белки хроматина, ответственные за формирование кинетохора. Кинетохор — это белковая структура, облегчающая прикрепление микротрубочек и движение вдоль них, обращенная к пластинке во время прометафазы и к полюсам во время анафазы митоза и мейоза. Кинетохор служит также местом действия ключевой для клеточного цикла «контрольной точки», известной как «контрольная точка сборки веретена» (SAC, spindle assembly checkpoint), или «митотическая контрольная точка» (Cleveland et al., 2003).

^{Рис. 14.4. У мух и млекопитающих функции теломер регулируются эпигенетически}

^{(а) У Drosophila гетерохроматиновый белок 1 (НР1) связывается с теломерной ДНК независимо от ее хромодомена и «кэпирует» теломеры, что обеспечивает нормальное расхождение благодаря блокировке теломерных слияний (Fanti et al. 1998; Perrini et al. 2004). Затем HP1 рекрутирует неизвестную метилтрансферазу гистонов (НКМТ; не Su(var)3-9), которая триметилирует H3K9 на близлежащих нуклеосомах; НР1 связывается с H3K9me3 через хромодомен, что, в свою очередь, рекрутирует большие количества НКМТ, а последовательные раунды связывания НР1 — рекрутирования НКМТ стимулируют распространение «молчащего» хроматина по субтеломерным районам, (б) У мышей нокаут обоих локусов НКМТ Suv39 понижает уровни H3K9me3 и me2 и увеличивает содержание модификаций H3K9me, измененной структуры хроматина и изменений в уровнях белков, связывающихся с ди- и триметилированными H3K9 (1 СЬх 3 и 5), H3K9me (Т Cbx 1) и TERF 1 и 2 (не показано) в теломерах (Garcia-Cao et al. 2004). Эти изменения коррелируют с увеличенной длиной теломер, позволяя предполагать, чтотриметилирование H3K9 с помощью Suv39hs необходимо для нормального функционирования теломеразы и регуляции размера теломер}

Ключевой вопрос для организмов с моноцентрическими хромосомами сводится к тому, каким образом один и только один сайт на хромосому ассоциируется с функцией центромеры (известной как «идентичность центромеры» — «centromere identity»). Здесь мы представим доказательства того, что у большинства эукариот идентичность и воспроизведение центромеры регулируются эпигенетически посредством структуры хроматина, а не специфическими нуклеотидными последовательностями ДНК (Carroll and Straight, 2006). Сводка этих ключевых данных включает следующие положения: (1) центромерные последовательности не являются консервативными даже у близкородственных видов и даже у хромосом одного какого-нибудь вида, (2) центромерная ДНК не является необходимой или достаточной для формирования кинетохора и (3) позиционирование центромеры на хромосоме обнаруживает удивительную пластичность в ходе эволюции.