2.3. Эпигенетический контроль экспрессии генов

В любой клетке многоклеточного эукариотного организма большая часть генов транскрипционно подавлена и избирательно активируется только в специфичных путях развития. Репрессия генов опосредуется многочисленными слоями эпигенетических механизмов, включая метилирование ДНК, модификации гистонов, позиционирование нуклеосом и структуру хроматина более высокого порядка (Smale, 2003). Первое проникновение в то, как снимается репрессия генов в начале развития В-клеток, было обеспечено анализом специфичного для В-клеток гена Cd79а (mb-1, Igw, Maier et al., 2004) Промотор гена Cd79a содержит функциональные узнающие последовательности для трех транскрипционных факторов Е2А, EBF1 и Рах5, в дополнение к Ets и Runx-связывающим сайтам (рис. 21.6) (Maier etal., 2004). Этот участок транскрипционного контроля метилирован по динуклеотидам CpG в HSCs, частично деметилирован в CLPs и полностью деметилирован в коммитированых про-В-клетках (Maier et al., 2004). Промотор Cd79a также полностью метилирован в прогениторах Е2А^-/- или EBF1, но может быть деметилирован синергическим действием EBF1 и Runxl, что вместе с Рах5 ведет к транскрипционной активации гена mb-1 в коммитированныхпро-В-клетках (рис. 21.6) (Maieretal., 2004). Таким образом, в раннем развитии В-клеток EBF1 и, возможно. Е2А функционируют как «пионерские» факторы, инициируя эпигенетические изменения, необходимые для активации генов в процессе дифференцировки ранних прогениторов в коммитированные про-В-клетки. Несмотря на то, что изменения в модификации гистонов и структуре хроматина еще не были исследованы, вполне вероятно, что Е2А и Рах5 вносят вклад в локальное образование открытого ацетилированного хроматина путем их взаимодействия с комплексами ацетилтрансфераз гистонов (HAT) SAGA и p300/CBR (Massari et al., 1999; Bariev et al., 2003).

^{Puc. 21.6. Эпигенетическая активация гена Cd79a в раннем лимфопоэзе}

^{На схеме промотор Cd79a(mb-1, Iga) показан вместе с паттерном метилирования (me) CpG и последующим связыванием с различными факторами транскрипции в процессе перехода HSCs в коммитированные про-В-клетки (Maier et al., 2003)}