1. Биологическая основа раковых заболеваний

В конечном счете, рак является заболеванием экспрессии генов, при котором нарушается нормальная работа сложных сетей, управляющих гомеостазом у многоклеточных организмов, что позволяет клеткам расти вне связи с нуждами организма как целого. Большие успехи были достигнуты в описании той подгруппы клеточных контрольных путей, которые нарушаются при раке у человека (табл. 24.1). Тот факт, что почти при всех раковых заболеваниях, наследуемым нарушениям подвержено это ограниченное число клеточных контрольных путей, и является ключевой идеей, которая продвинула данную область исследований (Hanahan and Weinberg, 2000). Основное внимание до последних нескольких лет было сосредоточено на генетических основах раковых заболеваний, в частности, на мутационной активации онкогенов или инактивации генов-супрессоров опухолей. Однако увеличивающийся массив данных, появившихся с середины 1990-х годов, показывает, что наследуемые изменения, регулируемые эпигенетическими модификациями, также могут играть критическую роль в эволюции раковых заболеваний всех типов у человека (рис. 24.1) (Jones and Laird, 1999; Jones and Baylin, 2002; Herman and Baylin, 2003). Эти данные, в частности паттерны метилирования ДНК и хроматина, которые при раке фундаментально изменяются, привели к новым возможностям в понимании, диагностике, лечении и профилактике раковых заболеваний.

Генетические и эпигенетические аномалии могут вызывать наследуемые нарушения путей обеспечения гомеостаза при помощи двух различных механизмов. Может иметь место либо активация онкогенов, в основном, через активацию точечных мутаций, либо могут быть инактивированы гены-супрессоры опухолей (Jones and Laird, 1999; Hanahan and Weinberg, 2000; Jones and Baylin, 2002; Herman and Baylin, 2003). Например, при раковых заболеваниях человека часто обнаруживаются мутации в сигнальном гене (онкогене), таком как RAS, которые усиливают активность генного продукта в стимуляции роста. Эти мутации часто являются доминантными и стимулируют возникновение онкологических заболеваний. С другой стороны, генетические мутации и эпигенетический сайленсинг генов-супрессоров опухолей, часто являются рецессивными, требующими разрушительных событий в обеих аллельных копиях гена для полной экспрессии трансформированного фенотипа. Идея о том, что в малигнизированной клеточной линии должны быть выведены из строя обе копии гена-супрессора опухолей была предложена Кнудсоном (Knudson, 2001) и широко принята. Сейчас понятно, что три класса «ударов» могут действовать в различных комбинациях, вызывая полную потерю активности генов-супрессоров опухолей Прямые мутации в кодирующей последовательности, потеря частей или целых копий генов, или эпигенетический сайленсинг могут взаимодействовать друг с другом, что может приводить ключевые контрольные гены в нерабочее состояние (рис. 24.2).

^{Табл. 24.1. Ключевые клеточные пути, которые нарушаются генетическими и эпигенетическими механизмами при раковых заболеваниях человека}

^{Рис. 24.1. Эпигенетические изменения, связанные с метилированием ДНК, могут приводить к раковым заболеваниям при помощи различных механизмов}

^{Утрата метилирования по цитозину в ДНК (гипо) приводит к нестабильности генома. Локальное гиперметилирование в промоторе гена (гипер) вызывает наследуемый сайленсинг и, следовательно, инактивацию генов-супрессоров опухоли. Кроме того, метилированные сайты CpG представляют собой горячие точки для мутаций типа транзиций С>Т, вызванных спонтанным гидролитическим дезаминированием. Метилирование сайтов CpG также повышает связывание некоторых химических канцерогенов с ДНК и повышает частоту мутаций, индуцированных УФ-излучением}