4.2. Последствия аберрантной активации транскрипции

Обнаружение того, что миерегуляция Bmi1 вызывает злокачественные лимфомы у мышей, ставит вопрос о том, вносит ли BMI1 человека (являющийся компонентом PRC1) сам по себе вклад в развитие рака аналогичным образом. Накапливаются данные о том, что измененная экспрессия гена PcG широко распространена в злокачественных лимфомах человека (Raaphorst, 2005). Например, уровень сверхэкспрессии BMI1 в В-клеточных лимфомах коррелирует со степенью злокачественности, заставляя предполагать, что компоненты PRC1 играют-таки роль в развитии рака у человека. Однако гены-мишени BMI1 в клетках человека, по-видимому, отличаются от генов-мишеней в мышиных лимфоцитах, поскольку никакую очевидную даун-регуляцию pl6^INK4a нельзя скоррелировать со сверхэкспрессией онкогенов.

Сверхэкспрессия гена PcG наблюдается не только при гематологических злокачественных новообразованиях, но обнаруживается и в солидных опухолях, в том числе в медуллобластомах и опухолях, происходящих из печени, прямой кишки, груди, легкого, пениса и простаты (рис. 11.8). Высокий уровень экспрессии Ezh2, маркера PRC2, часто обнаруживается на ранних стадиях высокопролиферативных легочных карцином. Это позволяет предположить, что хорошо известный каскад инициации PRC2 и поддержания PRC1 (рис. 11.5) мог бы также сопровождать развитие линии опухолевых клеток.

^{Рис. 11.8. PRC2 регулирует клеточную пролиферацию у млекопитающих и растений}

^{(а, б) Зародыши растения, происходящие из яйцеклеток дикого типа и мутанта теа. МЕА кодирует белок комплекса FIS и регулирует клеточную пролиферацию. Гигантский зародыш mea гораздо крупнее соответствующего зародыша дикого типа на той же стадии развития (поздняя стадия «сердечка» — late heart stage). Мутантные зародыши развиваются меделеннее и имеют примерно вдвое большее число клеточных слоев. (в, г) Нормальный и раковый эпителий простаты. В раковом эпителии экспрессия Ezh2 сильно увеличена (метка антителом против Ezh2). Таким образом, как утрата Е(2)-функции у растений, так и сверхэкспрессия функции E(Z) у человека может приводить к дефектам в клеточной пролиферации. (д. е) Контрольные крысиные фибробласты 1а и фибробласты со сверхэкспрессией RING1. Сверэкспрессия RING1 приводит к независимому от заякоривания росту в мягком агаре, типичному для неопластически трансформированных клеток, (а,б, любезно предоставлено J.-P. Vielle-Calzada and U. Grossniklaus; в, г, перепечатано, с любезного разрешения, из Kuzmichev et al., 2005 [©National Academy of Sciences]; д, e, перепечатано, с любезного разрешения, из Satijn and Otte, 1999 [©American Society for Microbiology].)}

Интересно, что компоненты PRC2 играют также ключевую роль в контроле клеточной пролиферации у Arabidopsis. Хотя у растений аберрантный рост не приводит к раку и гибели, жесткий контроль клеточной пролиферации является существенным для нормального развития. У мутантов классаfis два продукта оплодотворения у цветковых растений, зародыш и эндосперм, пролиферируют избыточно, и получающиеся в результате семена абортируют (рис. 11.8) (Grossniklaus et al., 2001; Hsieh et al., 2003; Guitton and Berger, 2005). Влияние на клеточную пролиферацию наблюдается и у двойных мутантов elf и swn, двух гомологов E(z) у растений. Такие растения демонстрируют нормальное развитие семян после прорастания, но образуют массу пролиферирующей, недифференцированной ткани (каллус), а не листья (Chanvivattana et al., 2004).

Хотя и неизвестно, каким образом PRC2 контролирует клеточную пролиферацию у растений, вполне вероятно, что он должен взаимодействовать с RBR1, растительным гомологом ретинобластомного белка Rb (Ebel et al.. 2004; Mosquna et al., 2004). Мутанты в FIS-классе генов не только обнаруживают дефекты пролиферации в ходе развития семян после оплодотворения, но и необходимы для предотвращения пролиферации эндосперма в отсутствие оплодотворения. Этот последний аспект фенотипа является общим с мутантами rbr1 обеспечивая связующее звено с Rb-путем. Замечательно, что сообщалось также о связи между Rb-путем и PRC2 у млекопитающих (Bracken et al, 2003), что иллюстрирует консерватизм регуляторных сетей между растениями и млекопитающими.