4.7. Х-инактивация у сумчатых млекопитающих

Эутерии и сумчатые млекопитающие разошлись около 130 миллионов лет тому назад. Сумчатые, как и эутерии, используют систему детерминации пола XY (самец):ХХ (самка) и механизм компенсации дозы, в котором одна из двух женских Х-хромосом инактивирована. Как упоминалось ранее, эта неактивная X у сумчатых всегда представлена гомологом, полученным от отца (Хр). Следующее отличие сумчатых от плацентарных млекопитающих заключается в том, что степень сайленсинга генов в отдельных локусах часто варьирует в разных тканях. Имеются также некоторые данные, что нестабильность сайленсинга возрастает в ходе развития и онтогенеза. Это опять-таки напоминает модель распространения и отступления, предложенную для сайленсинга аутосомных локусов у плацентарных млекопитающих. Интересно, что обогащенность элементами LINE на Х-хромосоме возникла после расхождения эутерий и метатерий, так что возможно, что нестабильность сайленсинга на Х-хромосоме сумчатых также связывается с идеей «путевых станций». Более того, отсутствие у сумчатых метилирования в островках CpG, ассоциированных с генами, сцепленными с X, могло бы вносить дополнительный вклад в нестабильность Xi.

Относительно мало известно о молекулярном механизме Х-инактивации у сумчатых и пока еще не идентифицирован у сумчатых гомолог Xist. Отсутствие гомолога Xist не исключает, конечно, существования негомологичной РНК, выполняющей ту же функцию, что и инициатор Х-инактивации, но пока ничего подобного не было найдено. Единственные два свойства, однозначно общие для неактивной X у эутерий и сумчатых млекопитающих, — поздняя репликация в фазе S и маркировка низкими уровнями ацетилирования гистона Н4 (Wakefield et al., 1997).

Ввиду мужской летальности по мутациям, нарушающим компенсацию дозы у других организмов, в том числе у других млекопитающих, удивительно, что сумчатые толерантны к неполной компенсации дозы. Одно из возможных объяснений вытекает из того факта, что Х-хромосома сумчатых несет меньше генов, чем ее гомолог у плацентарных млекопитающих (Graves, 1996; Marshall Graves and Shetty, 2001). Лишь гены, находящиеся на длинном плече Х-хромосомы эутерий, присутствуют на Х-хромосоме сумчатых. Гены, находящиеся на коротком плече, у сумчатых распределены по аутосомам. Большая часть X сумчатых является, таким образом, обедненной генами и конститутивно гетерохроматиновой. Возможно, эта редукция числа генов сделала возможной толерантность некоторых типов клеток к ослаблению компенсации дозы; в то же время это ослабление недостаточно велико, чтобы организм вообще мог обходиться без компенсации. Кроме того сумчатые могут сайленсировать Xi более эффективно в раннем онтогенезе, когда различия в дозах являются, вероятно, наиболее критичными, аналогично тому, что имеет место для импринтированных локусов. Эти два объяснения могут оба играть свою роль