3.2. Интерференция со связыванием транскрипционного фактора

Каким образом метилирование ДНК интерферирует с экспрессией генов? Одна очевидная возможность заключается в том, что присутствие метильных групп в большой бороздке (рис. 18.1) интерферирует со связыванием транскрипционных факторов, активирующих транскрипцию со специфического гена. Ряд транскрипционных факторов распознает мотивы обогащенных GC последовательностей, которые могут содержать GC-последовательности. Некоторые из них не способны связываться с ДНК, когда последовательность GC метилирована (Watt and Molloy, 1988). Доказательства участия этого механизма в регуляции генов поступают из исследований роли белка CTCF в импринтинге в локусе H19/Igf2 у мышей (Bell and Felsenfeld, 2000). CTCF ассоциирован с границами транскрипционного домена (Bell et al. 1999) и может изолировать промотор от влияния удаленных энхансеров. Полученная от матери копия гена Igf2 является «молчащей» из-за связывания CTCF между его промотором и энхансером, находящимся «вниз по течению». Однако в отцовском локусе богатые CpG сайты связывания CTCF метилированы, что предотвращает связывание CTCF и тем самым позволяет энхансеру, находящемуся «вниз по течению», активировать экспрессию Igf2 Хотя имеются данные о том, что импринтинг H19/Igf2 включает дополнительные процессы, роль CTCF представляет собою яркий пример транскрипционного регулирования посредством метилирования ДНК (детали см. в главе 19).