2.1. Внеклеточные сигналы

Гемопоэтическое развитие инициируется в костном мозге взрослой мыши путем решения гемопоэтических стволовых клеток (HSCs) дифференцироваться в общие миелоидные прогениторы (CMP) (Akashi et al., 2000) или в лимфоид-праймированные мультипотентные прогениторы (LMPP) (Adolfsson et al., 2005). Клетки эритроидных типов возникают только из СМР, в то время как миелоидные клетки могут происходить как из СМР, так и из LMPP. Активация лимфоидных генов RAG1 или RAG2 в клетках LMPP характеризует появление самых ранних прогениторов лимфоцитов (ELP), которые дифференцируются в обычные лимфоидные прогениторы (CLP) с характерным для них В-, Т-, и NK-клеточным потенциалом развития (рис. 21.3) (Busslinger, 2004).

Как внеклеточные сигналы, так и транскрипционные факторы существенны для дифференцировки HSCs в CLPs и в ранние прогениторы В-клеток (про-В-клетки) в костном мозге. Выработка лимфоидных прогениторов и В-лимфоцитов зависит от сигнала с рецепторов c-Kit, Flt3, и IL-7 (Waskow et al., 2002; Vosshenrich et al., 2003). В частности, мышь с двойным дефицитом по Flt3 и IL совершенно не может вырабатывать про-В клетки (Vosshenrich et al., 2003). Сигналы от Flt3 и IL-7R активируют близко родственные транскрипционные факторы Stat5a и Stat5b, которые, в свою очередь, облегчают дифференцировку лимфоидных прогениторов до стадии про-В-клеток (рис. 21.4) (Zhang et al, 2000; Kovanen и Leonard, 2004).

Развитие В-клеток чем дальше, тем больше зависит от факторов транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы», Ikaros, и Ets-домена белка PU.1, так как CLP с характерной для них экспрессией IL-7R отсутствуют в костном мозге мутантных мышей Ikaros и PU.I (рис. 21.4) (Ariman et al., 2003; Dakic et al., 2005).