3. Фосфорилирование

Фосфорилирование — лучше всего известная РТМ, поскольку уже давно поняли, что киназы регулируют проведение сигнала с клеточной поверхности через цитоплазму и в ядро, приводя к изменениям в экспрессии генов. Гистоны были одними из первых белков, фосфорилирование которых было обнаружено. К 1991 году открыли, что когда клетки стимулировали к пролиферации, происходила индукция так называемых «немедленных-ранних» [«immediate-early»] генов, и они становились транскрипционно активными и функционировали, стимулируя клеточный цикл. Эта повышенная экспрессия генов коррелирует с фосфорилированием гистона H3 (Mahadevan et al., 1991). Остаток серина 10 гистона H3 (H3S10) оказался важным сайтом фосфорилирования для транскрипции от дрожжей до человека и, по-видимому, особенно важен у Drosophila (Nowak and Corces, 2004). Были идентифицированы многие киназы, имеющие «мишенью» этот сайт, в том числе Msk1/2 и родственная ей Rsk2 у млекопитающих и SNF1 у S. cerevisiae (Sassone-Corsietal., 1999; Loetal., 2001; Soloagaetal., 2003). Исследования линкерного гистона Н1 у Tetrahymena показали, что фосфорилирование этого гистона также может влиять на контроль транскрипции.

Возможно, наперекор интуиции фосфорилирование некоторых остатков коррелирует с конденсацией хромосом в митозе и мейозе. Неясно, каким образом фосфорилирование участвует в этом процессе, но недавно было показано, что фосфорилирование H3S10 действует как временной [temporal] переключатель, извлекающий НР1, связанный с метилированным по соседству остатком H3K9, и называемый «бинарным переключателем methyl-phos» (Fischle et al., 2005; Hirota et al., 2005). Остается посмотреть, может ли это, возможно совместно с фосфорилированием H3S28 и H3Т11, влиять на конденсацию хроматина посредством рекрутирования конденсинового комплекса и митотического веретена (Nowak and Corces, 2004).

Меньше известно о точной роли фосфорилирования гистонов в механистических терминах. Имеются данные в пользу всех трех моделей, касающихся роли HPTMs. Во-первых, фосфорилирование гистонов изменяет степень компактности хроматина in vivo (модель 1) Действительно, работы на Tetrahymena показали, что коллективный «пэтч отрицательных зарядов», образующийся в результате фосфорилирования кластеров, находящихся по соседству с остатками в линкерном гистоне Н1, влияет на сродство его связывания с ДНК. явно увеличивая транскрипционный потенциал локального хроматинового окружения (Dou and Gorovsky, 2002). В поддержку модели 2 говорят данные о том, что белки, связанные с хроматином, могут быть смещены фосфорилированием. Недавно это было продемонстрировано пониженной афинностью связывания НР1 во время митоза после митоз-специфичного фосфорилирования H3S10 (Fischle et al., 2005; Hirota et al., 2005). В поддержку Модели 3 свидетельствуют данные о том, что адапторный белок 14-3-3 (известный белок, связывающий фосфатную группу) распознает H3S10ph в промоторах индуцибельных генов (Macdonald et al., 2005).