2. DDC похож на комплекс конденсина

Для понимания сборки и состава комплекса компенсации дозы (DDC, dosage compensation complex) требуется краткое введение, касающееся первых нескольких генов в пути, который регулирует как детерминацию пола, так и компенсацию дозы (обзор см.: Меуег, 1997). xol-1 (xol означает ХО-lethal), первый ген на этом пути, считается главным геном-переключателем, потому что его активность определяется отношением Х:0, а он, в свою очередь, диктует, поведет ли этот путь к развитию самца или гермафродита. XOL-1 является негативным регулятором трех sdc генов (sdc означает дефект в детерминации пола и компенсации дозы — sex determination and dosage compensation defective). Гены sdc кодируют компоненты DCC и регулируют ген детерминации пола her-1 (her означает гермафродитизацию животных ХО). У эмбрионов ХО отношение Х:А, равное 0,5, ведет к высоким уровням содержания белка XOL-1 и низким уровням белка SDC; DCC не собирается, компенсации дозы не происходит и экспрессируется ген детерминации пола her-1, что ведет к мужскому половому развитию. У эмбрионов XX отношение X: А, равное 1, приводит к низкому содержанию XOL-1 и высокому уровню содержания SDC; DCC собирается, компенсация дозы выполняется, а her-1 репрессируется, что приводит к развитию гермафродита. Особенно важным для представлений о сборке DCC является тот факт, что белки SDC экспрессируются только у эмбрионов XX, в ответ на отношение Х:А, равное 1.

^{Рис. 15.1. Анатомия XX- и ХО-особей С. elegans}

^{В природе у С. elegans существуют два пола, гермафродиты XX и самцы ХО. Гермафродиты и самцы демонстрируют несколько пол-специфичных анатомических особенностей, наиболее заметными из которых является хвост самца, предназначенный для спаривания, и вульва на вентральной поверхности у гермафродитов для получения спермы самца и для откладки яиц. Программы зародышевого пути у них также различаются. Двуплечая гонада у гермафродитов вначале продуцирует сперму, а затем ооциты на протяжении всей жизни взрослой особи. Одноплечая гонада самцов постоянно продуцирует сперму (адаптировано, с любезного разрешения авторов, из Hansen et al., 2004 [©Elsevier])}

_{Рис. 15.2. Обзор регуляции Х-хромосомы}

_{Компенсация дозы происходит в соматических тканях исключительно у гермафродитов XX Сайленсинг Х-хромосом происходит и у самцов ХО, и у гермафродитов XX. Гермафродиты демонстрируют позднюю и частичную активацию сцепленных с X генов во время поздней пахитены оогенеза. Стрелки указывают на единственную примордиальную зародышевую клетку в эмбрионе, которая генерирует зародышевую линию во взрослой гонаде}

В дополнение к белкам SDC (SDC-1, SDC-2 и SDC-3) DCC содержит также набор белков DPY (DPY-21, DPY-26, DPY-27, DPY-28 и DPY-30; DPY означает dumpy) и белок MIX-1 (MIX означает «связанный с митозом и Х-хромосомой» — mitosis and X-associated) (табл. 15.1) (обзор см.: Меуег, 2005). Значительное углубление понимания механизма компенсации дозы у червей было достигнуто с открытием того, что часть DCC С. elegans похожа на 13S комплекс конденсина (табл. 15.1 и рис. 15.3) (обзор см.: Меуег, 2005). Комплекс конденсина консервативен у разных видов и играет существенную роль в правильной компактизации хромосом и их сегрегации в ходе митоза и мейоза (обзор см.: Hirano, 2002). MIX-1, DPY-27, DPY-28 и DPY-26, в частности, гомологичны существенным компонентам комплекса конденсина; MIX-1 является также существенным компонентом канонического комплекса конденсина, который действует в митозе и мейозе. Белки SDC и DPY-30 не похожи на известные субъединицы конденсина. Согласно современным взглядам, комплекс DCC был приспособлен из аниестрального комплекса конденсина для специфического «нацеливания» на гены Х-хромосомы и их даун-регуляции, вероятно, путем некоторой конденсации хроматина.

^{Таблица 15.1. Компоненты, регулирующие экспрессию генов с Х-хромосомы}

Почему DCC собирается только у эмбрионов XX? Удивительно, что большинство компонентов DCC поставляются со стороны матери через ооцит как XX-, так и ХО-эмбрионам. Ключевым регулятором сборки DCC является SDC-2 (Dawes et al., 1999). SDC-2 не поставляется со стороны матери и производится только у эмбрионов XX (рис. 15.4), где он, наряду с SDC-3 и DPY-30, рекрутирует остальные субъединицы DCC к Х-хромосомам. Действительно, включения экспрессии SDC-2 у эмбрионов ХО достаточно, чтобы вызвать сборку DCC на единственной Х-хромосоме и включить компенсацию дозы, которая убивает эти эмбрионы. SDC-2, таким образом, направляет специфическое рекрутирование других компонентов DCC, большинство из которых играет другие роли в клетке, и кооптирует их активности для компенсации дозы и детерминации пола.