1.2. Белки trxG у других организмов

Функциональные аналоги по существу всех белков trxG Drosophila имеются у млекопитающих, в том числе у человека (табл. 12.1). Генетические и биохимические исследования показали, что белки мух и млекопитающих играют весьма консервативную роль и в экспрессии генов, и в развитии. Хорошим примером функционального консерватизма белков trxG является MLL, ортолог trx Drosophila у млекопитающих. Мутации в MLL вызывают гомеотические трансформации аксиального скелета мышей благодаря неспособности поддерживать активную транскрипцию генов НОХ (Yu et al., 1995,1998). Функционирование как MLL, так и trx в качестве метилтрансфераз лизинов в гистонах (HKMTs) и прямое доказательство функциональной гомологии между этими двумя белками было получено при использовании MLL человека для частичного «спасения» дефектов развития, возникающих в результате утраты функции trx у мух (Muyrers-Chen et al., 2004). Таким образом, механизмы, лежащие в основе поддержания детерминированного состояния, были высококонсервативными в ходе эволюции.

^{Рис. 12.3. Примеры трансформаций клеточной судьбы в развитии, связанных с мутациями в генах trxG y Drosophila}

^{(А) Нога первой пары, дикий тип. Половой гребешок, уникальный для первой пары ног, помечен стрелкой. (Б) Участок мутантной по kis ткани (маркирован стрелкой) частично трансформирован от ног первой пары в ноги второй пары благодаря сниженной транскрипции Scr, хотя и недостаточной, на что указывает уменьшение числа зубцов полового гребешка. (В) Участок мутантной по тог ткани (маркирован стрелкой) обнаруживает частичную трансформацию из жужжальца в крыло благодаря сниженной экспрессии Ubx. (Г) Участок мутантной по kis ткани (маркирован стрелкой) в пятом абдоминальном сегменте частично трансформирован к более передней идентичности благодаря сниженной экспрессии Abd В, на что указывает утрата темной пигментации, характерной для этого сегмента. (А, Б, Г — перепечатано, с любезного разрешения, из Daubesse et al., 1999)}

^{Рис. 12.4. Мутации trxG блокируют дерепрессию генов Нох у мутантов PcG}

^{(а) Ножные имагинальные диски, окрашенные антителами против белка, кодируемого геном Нох, Scr, который специфицирует идентичность лабиального и первого торакального сегментов, в том числе первой пары ног. (б) Базитарзальные сегменты ног взрослых особей дикого типа и мутантных. Обратите внимание на присутствие зубцов полового гребешка на ноге первой, но не второй и третей пары у взрослых особей дикого типа. Ген Scr частично дерепрессирован во вторых и третьих ножных дисках, где в норме он «молчит», у особей, гетерозиготных по мутациям в генах PcG, что приводит к появлению эктопических зубцов полового гребешка на ногах второй и третьей пары. Эти фенотипы супрессируются мутациями в brm и многих других генах trxG (а — перепечатано, с любезного разрешения, из Tamkun et al., 1992 [©Elsevier]; б — часть с изменениями, с любезного разрешения, из Kennison, 2003 [©Elsevier].)}

^{Таблица 12.1. Биохимические функции белков trxG}

Рак и другие заболевания человека могут быть результатом неспособности поддерживать наследуемое состояние экспрессии генов. Неудивительно, что многие гены PcG и trxG у человека функционируют как протоонкогены или гены-супрессоры опухолей. Например, ген MLL из группы trxG у человека первоначально был идентифицирован по хромосомным транслокациям 1 lq23, ассоциированным с острой лимфобластозной (ALL) или миелоидной (AML) лейкемией. Мутации в других генах trxG млекопитающих также ассоциируются с различными раковыми заболеваниями (дополнительные детали см. в главе 23). Например, BRG1, аналог гена brm Drosophila у человека, физически взаимодействует с белком-супрессором опухоли ретинобластомы; нарушение этого взаимодействия приводит к ускоренному клеточному делению и злокачественной трансформации в некоторых линиях опухолевых клеток человека (Dunaief et al, 1994; Strober et al., 1996). В согласии с ролью BRG1 в супрессии опухоли мыши, гетерозиготные по мутациям в этом гене, склонны к образованию разнообразных опухолей (Bultman et al., 2000). Мутации в INI 1, человеческом аналоге гена группы trxG SNF5-related gene 1 (SNR1) у Drosophila, также делают их носителей предрасположенными к раку и были идентифицированы в большом проценте злокачественных рабдоидных опухолей (агрессивный рак у детей) (Versteege et al., 1998). Эти и другие связи с заболеваниями у человека дали исследователям дополнительную мотивацию к пониманию механизма действия белков trxG.