2.4. Репрессия соматической программы в половых клетках — явление, эволюционно консервативное

Механизм спецификации половых клеток не является эволюционно консервативным, что становится очевидным при сравнении его у мышей и двух других хорошо исследованных видов, D. melanogaster и С. elegans (Seydoux and Strome, 1999). Различия в механизмах спецификации половых клеток сначала объясняли различиями в ранних этапах развития у разных организмов, а также дополнительными сложностями, возникающими в результате феномена геномного импринтинга у млекопитающих. Важно отметить, что репрессия программы экспрессии соматических генов во время спецификации половых клеток является общим феноменом для разных организмов, хотя их молекулярные механизмы могут различаться (Seydoux and Strome, 1999; Leatherman and Jongens, 2003; Saitou et al., 2003; Blackwell, 2004).

У С. elegans первое клеточное деление зиготы является ассиметричным. В результате него появляется соматическая клетка (АВ); вторая клетка (Р1) отделяется и дает начало линии половых клеток (рис. 20.4). Действительно, каждая из этих PI, Р2 и РЗ клеток при делении дает соматические клетки; последние начинают транскрипцию и дифференцировку. Клетки Р1—РЗ, которые дадут линию половых клеток, остаются транскрипционно неактивными. Транскрипционная активность подавляется цинк-пальцевым белком PIE-1, который ингибирует элонгацию транскрипции за счет конкуренции за фосфорилирование Ser-2 карбокситерминального домена (CTD) РНК-полимеразы И (pol II) (Van Doren et al., 1998; Seydoux and Strome, 1999: Zhang et al., 2003; детали см. гл. 10). Однако и соматические, и половые бластомеры имеют транскрипционно пермиссивное состояние хроматина, что было показано высоким уровнем H3K4те в геноме. Позднее, когда бластомер Р4 делится и образует две клетки половой линии, Z2 и Z3, репрессивное состояние хроматина становится выраженным, утрачивается H3K4те и выявляется высокий уровень репрессивного H3K9me (Schaner et al., 2003). Таким образом, в процессе становления линии половых клеток у С. elegans хроматин из транскрипционно пермиссивного состояния меняется в неактивное состояние.

Становление линии половых клеток у D. melanogaster отличается от того, что наблюдается у мышей и червя. Предшественники линии половых клеток, которые называются полюсными клетками, выявляются до начала эмбрионального развития в оплодотворенном многоядерном яйце (рис. 20.4). Они тоже являются транскрипционно неактивными из-за отсутствия фосфорилирования pol II CTD, так же как это наблюдается у С. elegans (Seydoux and Dunn, 1997; Van Doren et al., 1998; Schaner et al., 2003). Хотя транскрипционный сайленсинг связан также и с репрессивной модификацией хроматина с помощью H3K9те, полярные клетки будут формировать только половые клетки. Таким образом, эти клетки подобны Z2 и Z3 клеткам С. elegans, которые предназначены только для образования линии половых клеток. Кроме того, транскрипционный сайленсинг в полярных клетках, по-видимому, регулируется геном полярного гранулярного компонента pgc (polar granule component), поскольку потеря pgc приводит к утрате репрессии, хотя полярные клетки по-прежнему обнаруживаются. В мутантных полярных клетках происходит фосфорилирование pol II CTD по Ser-2 (Deshpande et al., 2004; Martinho et al., 2004). Предполагается, что pgc может блокировать ключевой компонент, необходимый для фосфорилирования pol II CTD, ингибируя таким образом переход от комплекса преинициации к комплексу элонгации.

Анализ cпецификации половых клеток во время развития у мышей, мух и червей четко показывает, что репрессия транскрипции, которая, по-видимому, необходима для подавления программы соматических клеток, выявлена во всех трех организмах, хотя механизмы, с помощью которых это достигается, существенно различаются. Это, очевидно, объясняется различиями в ранних этапах развития разных видов.