4. Геномный импринтинг — модель эпигенетической регуляции у млекопитающих

Геномный импринтинг имеет преимущество перед другими моделями эпигенетического регулирования генов у млекопитающих, поскольку и активная, и неактивная родительские аллели расположены в одном и том же ядре и находятся в одной и той же транскрипционной среде. В результате любое эпигенетическое различие между этими двумя родительскими аллелями должно с большей вероятностью коррелировать с их транскрипционным состоянием в противоположность эпигенетическим системам типа «до и после» [«before and after» epigenetic systems], где эпигенетические изменения могут также отражать измененное состояние дифференцировки клетки. Присутствие и активной, и «молчащей» родительской аллели в одном и том же ядре делает геномный импринтинг идеальной системой для изучения эпигенетической регуляции генов, но и создает некоторые трудности, поскольку необходимо сначала отличить одну из родительских аллелей, чтобы идентифицировать специфические особенности, связанные с активностью и сайленсингом генов. Эти трудности были в основном преодолены у мышей в связи с разработкой модельных систем, позволяющих различать материнские и отцовские хромосомы (рис. 19.1).

Несмотря на тот факт, что пути эпигенетической регуляции генов весьма консервативны в эволюции, для каждого организма должны, вероятно, существовать отличия, связанные с типом организации генома. Геном млекопитающих демонстрирует необычную организацию. где гены чередуются [intersperse] с высококопииными повторами (известными также как перемещаемые элементы). Это существенно увеличивает длину большинства генов, как и расстояние между соседними генами Kazazian, 2004). Это контрастирует с другими модельными организмами, такими как дрожжи, инфузории, грибы, нематоды, растения и Drosophila, геномы которых обнаруживают тенденцию оставаться свободными от повторов или, по крайней мере, отделять повторы от генов (Rabinovicz et al., 2003).

Было замечено, что у многих организмов высоко-копийные повторы привлекают метилирование ДНК и репрессивные модификации гистонов. Полагали, что это является, главным образом, защитной адаптацией против вторжения нуклеотидных последовательностей чужеродной ДНК (т. е., ретропозонов, транспозонов и вирусов). При обсуждении того, каким образом эпигенетические механизмы действуют у млекопитающих необходимо, следовательно, принимать во внимание эту «перемежающуюся» природу повторов и генов (Goll and Bestor, 2005). Примечательно, что то обстоятельство, что интроны млекопитающих богаты повторами и, тем не менее, гены способны весьма интенсивно транскрибироваться, делает менее вероятным, что геном млекопитающих организован в крупные блоки «молчащего» гетерохроматина или активного эухроматина. Этот взгляд получает некоторую поддержку при анализе паттернов хроматина у человека в масштабах всего генома, который показывает, что активные модификации гистонов обычно ограничены промоторами или короткими участками, предположительно являющимися регуляторными элементами (Kim et al., 2005). Расположение импринтированных генов кластерами, которые содержат реципрокно экспрессируемые перекрывающиеся гены, а также гены, вовсе избегающие импринтинга, говорит в пользу возникающего в последнее время представления о том, что модификации хроматина в геноме млекопитающих могут не распространяться сколько-нибудь далеко.

Что может дать геномный импринтинг для понимания эпигенетики млекопитающих? Хотя характеристика кластеров импринтированных генов далека от завершения, они явно могут дать информацию о том, как гены контролируются в локальных участках или доменах. На сегодняшний день кластеры импринтированных генов уже дали примеры сА-действующих нуклеотидных последовательностей ДНК, которые регулируются метилированием ДНК; генов, которые сайленсируются «по умолчанию» в геноме млекопитающих и требуют эпигенетической инактивации для своей экспрессии; удаленных регуляторных элементов, которые могут действовать как инсуляторы, и необычных ncRNAs, которые сайленсируют крупные домены генов в cis-конфигурации. Время покажет, являются ли эти типы эпигенетических регуляторных механизмов уникальными для импринтированных кластеров или же можно обнаружить, что они регулируют экспрессию неимпринтированных генов в геноме млекопитающих.