3.4. Предотвращение наследуемой репрессии антисайленсингом

Связывание PRCls с PREs, по-видимому, индуцируется «по умолчанию», поскольку многие из заякориваюшихся компонентов PcG и белков, связывающихся с ДНК, экспрессируются во всех клетках, и PREs глобально сайленсируют репортерные гены в трансгенных конструктах. Противодействующие белки группы trxG в действительности функционируют не как активаторы, но, скорее, как антирепрессоры (Klymenko and Mbller, 2004; глава 12). Таким образом, для поддержания активной транскрипции гена контролируемого PRE, сайленсинг в этом PRE должен быть предотвращен ткане- и стадиеспецифическим образом. У Drosophila, например, активация генов НОХ контролируется ранним каскадом транскрипционных факторов, кодируемых генами сегментации. Интересно, что эти факторы индуцируют транскрипцию не только генов НОХ, но и межгенных, некодирующих РНК, которые транскрибируются через ассоциированные PREs, часто обнаруживаемые «вверх по течению» или «вниз по течению» (рис. 11.5). Было показано, что транскрипция через PREs необходима для предотвращения сайленсинга и поддержания активного состояния репортерного гена с использованием трансгенных конструктов (Schmitt et al., 2005). Процесс транскрипции, вероятнее всего, ремоделирует хроматин PRE и генерирует активное состояние, характеризующиеся, например, отсутствием репрессивного метилирования гистонов и присутствием ацетилирования гистонов. Таким образом, даже несмотря на то, что белки, связывающиеся с ДНК, и привлекают PRC1 к этому конкретному активированному PRE, гистоновое окружение не разрешает заякоривание РС через H3K27шеЗ и никакой стабильный сайленсинг не будет установлен. Поскольку в системе PcG сайленсинг индуцируется «по умолчанию», эпигенетическое наследование паттерна дифференциальной экспрессии генов требует только передачи активного состояния PRE в ходе репликации ДНК и митоза (рис 11.7в). Каким образом это достигается на молекулярном уровне и какая эпигенетическая метка (метки) отвечает за поддержание активного состояния PRE — все эти вопросы пока еще остаются открытыми. Интересно, что недавно было показано, что в PRE гомеотического гена Ubx у Drosophila некодирующие РНК, продуцируемые на PREs, остаются ассоциированными с хроматином и рекрутируют регулятор trxG, Absent Small или Homeotic discs 1 (ASH1). Разрушение этих РНК с помощью RNAi ослабляет рекрутирование ASH 1 к PRE, заставляя предполагать, что это взаимодействие играет важную роль в эпигенетической активации гомеотических генов путем преодоления сайленсинга, индуцированного PcG «по умолчанию» (Sanchez-Eisner et al., 2006).