1.4. Идентификация неактивной Х-хромосомы у самок млекопитающих

В 1949 году Барр и Бертрам описали тельце полового хроматина — структуру, видную в световой микроскоп в ядрах клеток самки (но не самца) разных видов млекопитающих (см. рисунок на титульной странице главы). Эта структура оказалась полезной в исследованиях половых аномалий, но лишь в 1959 году Оно и коллеги (см. Ohno, 1967) показали, что эта структура происходит из одной из двух Х-хромосом самки. В 1961 году Мэри Лайон описала генетические эксперименты по экспрессии сцепленных с X генов окраски меха у самок мышей. Чтобы объяснить паттерны наследования этой изменчивой пятнистости (мозаичности) окраски меха у индивидуальной самки мыши, Лайон высказала гипотезу, что в каждой женской клетке одна из двух женских Х-хромосом стабильно инактивируется на ранних стадиях развития (Lyon, 1961). Тельце полового хроматина, известное теперь как тельце Барра, является, таким образом, цитологическим проявлением неактивной Х-хромосомы. Элегантные эксперименты с использованием фибробластов кожи от самок, гетерозиготных по полиморфизму сцепленному с X ферменту глюкоза-6-фосфатдегидрогеназе (G6PD), показали, что только одна из двух возможных аллелей экспрессировалась в колониях, выращенных из индивидуальных клеток (клонах), демонстрируя тем самым наследуемость неактивного состояния от одного клеточного поколения следующему (Davidson et al., 1963) и подтверждая инактивацию Х-хромосомы у женщин (Beutler et al., 1962). Дальнейшие исследования инактивации Х-хромосомы у женщин с множественными копиями X (с такими кариотипами, как 47ХХХ или 48ХХХХ) показали, что все Х-хромосомы сверх одной были инактивированы. Это было обобщено в виде «правила «—1», гласящего, что если особь имеет п Х-хромосом, тогда п— 1 из них будут инактивированы (Ohno et al., 1967). Это правило объясняет замечательно легкие клинические симптомы, связанные с анеуплоидиями по Х-хромосоме. Гипотеза инактивации Х-хромосомы продолжала служить объяснением особенностей экспрессии генов, сцепленных с X в клетках самок, и оставалась практически без изменений с тех пор, как она была впервые предложена. Последние 40 лет или около того прошли в попытках разработать молекулярные механизмы, лежащие в основе этого явления.