3. Оценка отношения Х:А

Как клетки червя считают Х-хромосомы и аутосомы и выполняют компенсацию дозы, когда отношение Х:А равно 1? Удалось идентифицировать четыре небольших участка Х-хромосомы, обозначаемые как сигнальные элементы X (XSEs), которые вносят вклад в числитель отношения X: A [contributing to the numerator portion of the X:A ratio]. В двух из этих четырех районов были идентифицированы ответственные за это гены: sex-1 и fox-1 (sex означает «сигнальный элемент на X» — signal element on X;fox означает «феминизирующий ген на X» — feminizing geneonX) (Carmietal., 1998; Skipper etal., 1999). Продукты обоих генов подавляют экспрессию xol-1 — гена, наиболее удаленного «выше по течению» в пути детерминации пола и компенсации дозы, — в критическом «окне» эмбрионального развития (рис. 15.4). Поскольку эмбрионы XX продуцируют приблизительно вдвое больше SEX-1 и FOX-1, чем эмбрионы ХО, экспрессия xol-1 гораздо ниже у эмбрионов XX, чем у ХО. SEX-1 является ядерным рецептором гормона, который репрессирует транскрипцию xol-1 (Carmi et al., 1998). FOX-1 является связывающимся с РНК белком, который снижает уровень иРНК xol-1 с помощью посттранскрипционного механизма (Skipper et al., 1999). Доза Х-хромосом, следовательно, эквивалентна дозе сцепленных с X факторов, экспрессируемых с XSEs, которые действуют, подавляя экспрессию xol-1. До сих пор лишь один аутосомный сигнальный элемент (ASE) был идентифицирован как вносящий вклад в знаменатель отношения Х:А (Powell et al., 2005). Этот идентифицированный ген, sea-1, кодирует фактор транскрипции Т-бокса, который активирует транскрипцию xol-1.

Доза аутосом (доза ASE), следовательно, уравновешивает эффекты дозы X (дозы XSE) путем антагонистического действия на главный ген-переключатель, xol-1 (рис. 15.4).

^{Рис. 15.3. Комплекс компенсации дозы (DCC) и комплекс конденсина}

^{DCC червей похож на комплекс конденсина, функционирующий в конденсации хромосом, когда они проходят через ядерное деление. В частности, DCC содержит несколько субъединиц, которые похожи на субъединицы ХСАР (ХСАР означает «полипептид, связанный с хромосомами, у Xenopus» — Xenopus chromosome-associated polypeptide) в 138-комплексе конденсина, первоначально охарактеризованном у Xenopus. Нативный комплекс конденсина у червей обнаруживает общее сходство с гомологичным функциональным 138-комплексом у Xenopus. Белки SDC и DPY-30 непохожи на известные субъединицы конденсина; вместо этого функционируют в локализации комплекса DCC на Х-хромосоме (Видоизменено из Meyer, 2005)}

Рабочая гипотеза относительно того, как это разворачивается у обоих полов, заключается в следующем: диплоидные эмбрионы XX вырабатывают двойную дозу XSE-репрессоров xol-1, которые аннулируют активирующее влияние ASEs. Это удерживает XOL-1 на низком уровне и ведет к развитию гермафродита и осуществлению компенсации дозы. Наоборот, диплоидные эмбрионы ХО продуцируют единичную дозу репрессоров XSE, которая недостаточна для противодействия активирующему влиянию ASEs. Высокие уровни содержания XOL-1 приводят к развитию самца и к невозможности выполнить компенсацию дозы. XSEs и ASEs транслируют сдвиг в отношении Х:А от 0,5 к 1 в переключение пола и в решение, осуществлять ли компенсацию дозы или нет.

^{Рис. 15.4. Путь детерминации пола и компенсации дозы у С. elegans}

^{Этот рисунок освещает предполагаемые роли сигнальных элементов X (XSEs) и аутосомных сигнальных элементов (ASEs) в регулировании уровней XOL-1 и последующей половой дифференцировке и сборке комплекса компенсации дозы (DCC), который у гермафродитов XX подавляет экспрессию сцепленных с X генов примерно вдвое}