4.2. Деметилирование лизинов

До недавнего времени было неясно, происходит ли в клетке деметилирование лизинов в гистонах. Поиски таких ферментов оказались бесплодными, и имелись данные о том, что метильные группы в гетерохроматиновых районах могут быть весьма стабильными. Открытие LSD1 все это изменило (Shi et al., 2004). Было показано, что этот белок является энзимом, который специфически удаляет метальные группы с H3K4 и участвует в репрессии. LSD1 присутствует в ряде различных репрессорных комплексов, и некоторые из них позволяют ему более эффективно деметилировать лизиновые остатки из нуклеосомного гистона H3 (M.G. Lee et al., 2005; Shi et al., 2005). Специфичность LSD1 может изменяться, если он связывается с таким партнером, как рецептор андрогена (AR). Комплекс LSD 1-AR деметилирует H3K9 вместо H3K4 и в этих условиях активирует, а не репрессирует транскрипцию (Metzger et al., 2005).

Недавно ]были идентифицированы пять новых деметил аз, которые обладают общей каталитической структурой, отличной от LSD1 и названной JmjC-доменом (рис. 10.6). Ранее было предсказано, что этот домен обладает ферментативной активностью (Trewick et al., 2005). Было обнаружено, что эти новые деметилазы деметилируют разные метальные состояния H3K9 и H3K36. JHDM1 деметилирует H3K36me1 и me2, а JHDM2A деметилирует H3K9me1 и me2 (Tsukada et al., 2006; Yamane et al., 2006). Триметильное состояние этих двух модифицированных остатков удаляется отдельным набором энзимов. JHDM3A и JHDM2A могут действовать как на H3KЗбme3, так и на H3K9me3 (Cloos et al., 2006; Fodor et al., 2006; Klose et al., 2006; Tsukada et al., 2006; Whetstine et al., 2006). Возможно, вызывает удивление, что существуют ферменты, которые могут одновременно деметилировать активную (например, H3KЗбте) и репрессивную (например, H3K9me) метку. Это можно объяснить с помощью недавно обнаруженных данных о том, что метилирование H3K9 ассоциируется также с активно транскрибируемыми генами (Vakoc et al., 2005). В более классическом механизме энзим JHDM2A рекрутируется с помощью AR к промоторам, где он участвует в активировании транскрипции через деметилирование H3K9 (Yamane et al., 2006). Структурный анализ JHDM2A показал, что четыре разных домена (JmjN, JmjC, необычный «цинковый палец» и карбокситерминальный домен), объединяясь, образуют каталитический кор. Этими объединившимися доменами формируется глубокая щель, которая требует конформационного изменения в энзиме или субстрате, чтобы приспособить метальную группу для деметилирования. Такой конформационный сдвиг может объяснить специфичность деметилирования (Chen et al., 2006).

И нтересно отметить, что од на из вновь открытых деметилаз, JMJD2C, была прежде известна как GASCI — ген, амплифицированный в чешуйчатой карциноме. В соответствии с каузативной ролью этого энзима в развитии рака было показано, что сверхэкспрессия GASCI индуцирует клеточную пролиферацию (Cloos et al., 2006). Эти результаты в совокупности означают, чта деметилазы, как и HKMTs, могут быть «мишенями» для разработки противораковых лекарств (глава 24).

^{Рис. 10.6. Деметилазы лизинов гистонов и сайты деметилирования на гистоне H3}

^{Сайты метилирования лизинов гистонов могут быть моно-, ди- или триметилированными. Известные деметилазы лизинов гистонов обладают различной специфичностью при деметилировании остатков гистонов или метилированных состояний, как это изображено на рисунке}